颞下颌关节病发病机制的研究进展

许宸溪，曹泽敏，许刚柱△

颞下颌关节病(temporomandibular disorder, TMD)也称为颞下颌关节紊乱综合征，是口腔颌面部一种常见的肌肉骨骼疾病，涉及咀嚼肌、颞下颌关节和相关结构。流行病学研究证实，TMD在成人中的患病率约为31%，在儿童和青少年中约为11%[1]。TMD临床表现复杂，发病机制仍不明确，给临床治疗带来很大挑战。TMD的病因是多因素的，多个因素之间可以相互影响或共同作用导致TMD的发生。目前关于TMD的发病机制已提出多种理论或学说，如创伤、机械移位、骨关节炎和神经肌肉病变等理论。本文就近年来TMD发病机制的研究进展进行综述，以期对TMD机制的深入研究和研发防治措施提供参考。

1 雌激素对于TMD的影响

流行病学研究数据显示，女性比男性更容易罹患TMD[2]。在一项有关TMD患者性别差异的研究中，纳入的5项研究共包含2518例受试者，合并的结果表明性别对TMD发展具有重要影响，其中女性患病的风险是男性的两倍[2]，并且这种性别差异现象得到一些基础研究的支持。有研究报道，雌二醇通过增加三叉神经节中神经元兴奋性和瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员1的功能，可加剧实验性咬合干扰诱导的慢性咬肌机械性痛觉敏化，该研究表明雌激素在慢性肌源性TMD的疼痛中发挥作用，这些结果可在一定程度上解释TMD疼痛的性别差异[3]。此外，临床研究也表明激素波动可在不影响咀嚼功能的情况下加重女性TMD患者的疼痛水平[4]。然而，关于这方面的研究结论并不完全一致。在一项评估雌激素水平与人类TMD关系的研究中，纳入的9项研究中虽然有7项发现雌激素水平与TMD之间存在关联，但其中只有2项研究的结果表明高雌激素水平与TMD患病率增加有关；而另外5项研究则发现低雌激素水平与TMD疼痛增加之间存在相关性[5]。考虑到研究结果的不一致性，因此目前并不能断言人类雌激素水平与TMD发病有密切关系。

2 咬合因素对TMD的影响

虽然目前缺乏牙齿咬合在TMD病理生理学发展中作用的有力证据[6]，然而咬合紊乱已被证实可能导致咀嚼系统失衡，并成为TMD发生的始发因素、易感因素或永久性因素[7]。最近，在接受矫正治疗手术的颌面畸形患者中进行一项前瞻性横断面研究，结果发现下颌不对称患者的TMD患病率明显高于无下颌不对称患者，提示咬合因素在TMD发生中的重要作用[8]。牙科治疗后，咬合面会发生意外改变。一项针对女性受试者进行的横断面观察性研究发现，牙科治疗引起的咬合力改变与肌源性TMD的发生无关，但医源性咬合干扰可能加重TMD的症状[9]。

3 心理因素对TMD的影响

研究表明，心理应激在TMD的发生和发展中起着至关重要的作用，当机体感觉无法应对“挑战”或无法对情绪或身体威胁做出适当反应时，可能会诱发TMD的发生[10]。Gaballah等对2101名年龄在19～60岁的受试者进行的横断面研究发现，心理状况，如焦虑和抑郁，与TMD存在关联性，并可能对生活质量产生负面影响[11]。

4 氧化应激在TMD中的作用

氧化应激参与许多疾病的发病机制，由浓度超过机体清除能力的自由基引起并可导致炎症和疼痛。研究表明，TMD疼痛患者和对照组之间的氧化应激指标存在显著差异，包括8-羟基脱氧鸟苷酸、丙二醛和总抗氧化能力，唾液与血清中的氧化应激指标相当，而且各指标均与TMD疼痛相关，这表明TMD疼痛与氧化应激增加有关[12]。有研究发现，相比于对照组，TMD疼痛患者的氧化应激指数显著升高，表明氧化状态变化可能影响TMD疼痛的产生[13]。

5 炎症对TMD的影响

TMD以急性或慢性口面部疼痛为特征，可能与颞下颌关节的炎症过程有关。研究发现，每天1.5小时、连续5天的最大张口动作可以诱发小鼠出现持续的口面部机械性痛觉超敏和颞下颌关节功能障碍，在这种小鼠疼痛模型中颞下颌关节局部组织和三叉神经系统中的巨噬细胞和小胶质细胞活化相关炎症可导致TMD疼痛的发生[14]。Nascimento等[15]通过在颞下颌关节内注射完全弗氏佐剂诱导关节炎症后，发现边缘结构中基质金属蛋白酶2(MMP-2)和MMP-9的表达发生变化，而且中央杏仁核、海马、下丘脑和中脑导水管周围灰质腹外侧部的胶质溶解活性增加。与生理盐水组相比，完全弗氏佐剂诱导的炎症组中央杏仁核和中脑导水管周围灰质腹外侧部中MMP-2/GFAP和MMP-9/GFAP的共定位增加。这些情况表明胶质细胞活化在持续性口面部疼痛中促进明胶酶的产生，并诱发和维持疼痛[15]。

6 生物胺含量及功能异常对TMD的影响

研究发现，肌筋膜型TMD疼痛患者咬肌中谷氨酸浓度显著高于健康对照组，但两组的血浆谷氨酸浓度相似，提示外周谷氨酸可能参与肌筋膜型TMD疼痛的病理生理学过程[16]。最近有研究表明，健康受试者咬肌注射神经生长因子和谷氨酸后，外周N-甲基-D-天冬氨酸受体表达增加在一定程度上导致疼痛产生和痛觉敏化的出现[17]。此外，去甲肾上腺素也可显著影响TMD的发生。应激使交感神经张力增加，去甲肾上腺素可通过激活α1受体使咀嚼肌伤害感受器敏感化以增加疼痛，这也是TMD患者在心理创伤或应激状况下咀嚼肌疼痛加重的原因[18]。

7 遗传基因对TMD的影响

遗传因素被认为可与环境暴露相结合促进TMD的发生。近年来关于遗传基因在TMD发病机制中的研究逐渐增多，其中被关注较多的是儿茶酚-O-甲基转移酶基因，其多态性与TMD发病显著相关[19]。对慢性TMD患者和健康对照者的研究发现，儿茶酚-O-甲基转移酶多态性可引起体内镇痛系统和边缘系统功能失调，该研究结果提示可以基于遗传图谱帮助确定那些更易出现痛觉敏化和对于阿片类药物无效的TMD患者[20]。

8 miRNA对TMD的影响

miRNA是一类小的非编码单链RNA，能够在转录后调节基因组中的大部分基因，在广泛的实验模型和临床疾病中对疼痛过程起着重要的调节作用[21]。研究人员在TMD患者滑膜成纤维细胞的miRNA谱中发现miR-221-3p的表达降低，促进MMP-1和MMP-9分泌，导致颞下颌关节骨关节炎的发展[22]。另一项研究检测颞下颌关节骨关节炎中miR-140-5p的表达，发现miR-140-5p能够在调节下颌骨髁突软骨内环境平衡中发挥作用，并可作为颞下颌关节退行性改变的预测因素[23]。

9 TMD共病机制的研究

许多TMD患者在身体其他部位出现与原发疾病无关的疼痛症状，这样的情况通常被称为共病，但其具体机制尚不清楚。Traub等首次建立TMD和肠易激综合征共病模型，在雌激素、咬肌炎症和应激刺激的联合作用下，大鼠可出现内脏超敏反应[24]。有研究进一步探讨其发生机制，结果表明，大鼠脊髓(L6-S2)ERK1/2的激活参与颌面部炎症疼痛合并应激引起的内脏超敏反应[25]。此外，通过另一种应激模式束缚应激同样构建出颌面部疼痛和内脏超敏反应的共病状态，并且发现结肠传入输入和腰骶髓背角神经元的差异活化是导致内脏超敏反应的原因[26]。应用双侧咬肌注射完全弗氏佐剂引发的颌面部炎症联合强迫游泳应激可在雌激素替代治疗的去卵巢大鼠中诱发出全身性躯体痛觉敏化，从而构建出TMD和纤维肌痛综合征共病的动物模型，并且发现脊髓L4-5节段5-HT2A和5-HT2C受体的下调可促进颌面部炎症和应激后躯体痛觉敏化的发生[27]。

综上所述，目前关于TMD的发病机制尚不十分清楚，炎症、遗传特征和miRNA等相关领域的研究有助于进一步理解TMD复杂的发生机制。然而，由于TMD发病的隐匿性和颞下颌关节的特殊解剖，很难开展临床研究方面的探索。目前的动物模型大多是单因素模型或者只是模拟TMD的单一症状，不能充分反映疾病的病因和病程。未来有必要对各种模型进行综合评价，建立多因素模型，为深入研究TMD的神经生物学和分子机制提供新的平台和方法。