低氯血症对扩张型心肌病患者的预后价值分析

李媛媛，王海燕，潘媛媛

(1.四川省医学科学院·四川省人民医院老年内三高血压科护理单元，四川 成都，610072；2.广西医科大学第一附属医院心内科，广西 南宁，530021)

扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)的典型特征是左心室扩张和收缩功能障碍[1]。DCM的主要并发症包括心力衰竭、心律失常和心源性猝死，在实施最佳的药物和非药物治疗后，DCM的预后得到了显著改善[2]。噻嗪类和袢利尿剂是控制症状、减轻循环淤血的常用药物[3]，但会影响体内电解质平衡。在临床中，我们更多地关注血钾、血钠水平，经常容易忽视血氯浓度。研究认为低钠血症是心力衰竭的预后因素[4]，但是血氯的预后价值也得到了越来越广泛的关注[5, 6]。尽管如此，低氯血症与DCM患者预后的关系尚未阐明。本研究目的在于探讨低氯血症对DCM患者的预后价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料纳入2016年3月至2020年4月在广西医科大学第一附属医院住院的DCM患者420例，其中男326例，年龄45.3～64.0岁，随访时间13.1～35.4月。DCM的定义依据最新的诊断和治疗指南，包括：左心室舒张末内径(LVEDD)在男性>55 mm；女性>50 mm，左室射血分数(LVEF)<45%和左室短轴缩短率<25%，同时发病时排除高血压、缺血性心肌病、先天性心脏病和瓣膜性心脏病[7]；均为首次住院的患者。排除标准：①高氯血症18例，血氯>110 mmol/L；②院内死亡者4例；③失访者15例；④心脏移植者3例。本研究是由医院伦理委员会批准的回顾性研究。

1.2 方法经查阅电子病历，收集纳入DCM患者的病历信息、检验和检查结果。由医务人员电话回访完成随访。依据实验室参考值，将DCM患者分为低氯血症组(<99 mmol/L)106例和正常血氯组(99～110 mmol/L)314例。主要观察终点是患者的全因死亡。

1.3 统计学方法使用SPSS 23.0处理数据。正态分布的计量数据采用均数±标准差表示，非正态分布的计量数据采用M(P25,P75)描述，分别采用t检验或秩和检验进行比较。等级资料和定性资料用n(%)描述，组间比较采用秩和检验或卡方检验。生存曲线采用log-rank检验。回归分析采用多因素COX回归模型。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较低氯血症组与正常血氯组DCM患者的年龄、性别构成、个人史、心率、体重指数、血白蛋白、QRS波宽度、左室射血分数和左室舒张末期内径比较，差异无统计学意义(P>0.05)。低氯血症组DCM患者有更低的血压、血钠，更高的N末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)，更高比例的纽约心脏协会(New York Heart Association，NYHA)III～IV级患者，以及更低比例的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素受体阻滞剂(ARB)使用(P<0.05)。两组患者在血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)、β受体阻滞剂和利尿剂的使用方面，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组生存时间比较低氯血症组和正常血氯组分别有48例、95例患者发生主要观察终点事件。生存曲线显示，低氯血症组比正常血氯组患者生存率更低(54.7% vs 69.7%，χ2=10.719，P=0.001)。见图1。

2.3 COX回归分析将常见高危因素分别纳入单因素COX回归，结果显示体重指数、NYHA分级、β受体阻滞剂、血管紧张素系统抑制剂、对数转换的NT-proBNP、血钠、血氯、血尿素氮、血肌酐、LVEF、LVEDD是DCM患者全因死亡的危险因素。在纳入协变量之后，多因素COX回归分析显示，血氯(RR=0.930，95%CI： 0.883～0.979 ，P=0.006)是DCM患者全因死亡的独立危险因素。见表2。

表2 DCM患者主要终点事件的多因素Cox回归分析

3 讨论

在心血管系统中，电解质对心脏的信号传导和细胞的兴奋性发挥至关重要的作用。其中，心脏氯离子通道的激活会影响窦房结的膜电位和动作电位持续时间，从而导致心律失常[8]。这种心律失常是由异常的氯化物水平引起，并可能导致心源性猝死[9]。这对理解保持氯离子稳态的潜在好处具有现实依据。更重要的是，氯化物在体液稳态、神经激素激活和利尿剂抵抗中发挥重要作用[10, 11]，这些将参与DCM的进展。

本研究首次证明，低氯血症预示DCM患者的不良进展。尽管对多变量(包括血钠、心肾生物标志物、心脏结构与功能指标和药物使用等)进行了风险调整，较低的氯离子也独立、递增地与较高死亡率相关。本文将低氯血症对预后的影响拓展至DCM，与先前的研究结论保持了一致[9]，也显示出不同。Zhang等发现，氯浓度与慢性心力衰竭患者的预后相关，但当纳入钠浓度为调整因素后，氯浓度不再是独立预后因子[12]。本研究结果与此不同，血氯浓度是DCM患者重要的预后信息，不受血钠浓度的干扰。

氯化物是一种重要的电解质，有助于肾小管对钠的重吸收，并保证动脉充盈，而且在肾小球旁器肾素释放(球-管反馈)的调节中也起着核心作用[13]。Kataoka发现，肾小管中氯化物供应减少会抑制钠从肾小管的重吸收，导致动脉充盈不足和器官供血不足[14]。在这种情况下，抗利尿激素被促进释放，引起过量的水被重吸收，这可能会抵消主动脉的充盈不足；同时，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)被激活，并有助于通过改变血清和肾小管氯化物浓度来控制动脉充盈[14]。维护血浆容量有利于向肾脏等其他器官供血，并保持其功能[15]。除此以外，血清氯化物会抑制液体从血管转移到血管外间隙，这不仅仅是由血钠引起[14, 15]。抑制体液在血管外间隙的积聚对保持器官功能很重要，如减少肺水肿和减轻呼吸困难。因此，血氯浓度可能在体液潴留的发病机制中发挥中心作用。本文中，低氯血症组不仅有更低的血钠，还有更高比例NYHA III～IV级的患者，这间接表明低氯血症组可能有更严重的体液潴留，从而恶化DCM患者的预后。

低氯血症组有更高的NT-proBNP水平，其由BNP裂解生成；BNP可促进钠水排泄、舒张血管和减弱RAAS的激活[16]。因此，血氯浓度可能是DCM内在神经体液调节的结果[17],而NT-proBNP升高是这一改变的回应。本研究中，低氯血症组血管紧张素系统抑制剂使用率较低，这提示血氯浓度的降低可能是RAAS不充分抑制的结果。

近年来，人们认识到丝氨酸-苏氨酸激酶家族(with-no-lysine proteinkinases，WNK)的关键功能之一与感知和调节氯离子有关[18]。低血氯与较低的利尿剂反应和较少的循环淤血减轻相关[11, 19]。WNK3可以激活Na+-K+-2Cl-同向转运体(袢利尿剂的靶点)以响应细胞内的氯离子变化[20]。此外，WNK4调节Na+-Cl-同向转运体(噻嗪类利尿剂的靶点)是一种氯依赖的过程[21]。这些关联表明，正常血氯浓度可能改善DCM患者的利尿剂反应,进而影响潜在结局。之前有研究探讨了住院期间氯离子变化对临床预后的影响，结果显示，在使用常规利尿剂治疗期间出现进行性或持续性低氯血症的患者死亡风险较高[19, 22]。再次说明氯离子稳态与疾病的进展存在关联，并且疾病的临床严重程度可能与氯离子不受控制的稀释和消耗有关。总之，低氯血症预示着DCM患者的不良结局，具体的分子机制仍需深入探索。

我们的研究仍有一定的限制：首先，因其回顾性设计，易受到信息偏差的影响，无法得出低氯血症与DCM患者不良预后的因果关系。其次，无法评估所有潜在的相关变量，且研究未区分稀释型和消耗型低氯血症可能具有的不同临床意义和预后价值，有待进一步研究以明确。