玻璃酸钠腔内注射联合臭氧治疗对膝骨关节炎患者膝关节功能及疼痛程度的影响

曹 兴，李建福，雷 涛，邓 淼△

（1.华泰奎阁医院，四川广安 638000；2.武警重庆市总队医院，重庆 400061）

膝骨关节炎是一种常见的慢性疾病，好发于中老年人，患病后会出现关节肿痛、关节积液等问题，同时还会伴有不同程度的活动受限，严重影响患者正常生活[1]。目前，主要以预防并控制病程进展为主，同时注重患者膝关节功能的恢复及疼痛感的减轻，而腔内注射药物是最主要的治疗方式，如玻璃酸钠腔内注射能够有效促进患者关节疼痛的缓解，改善一系列临床症状，增强关节的活动能力，但玻璃酸钠的药物作用起效慢，存在很大局限性[2]。臭氧是一种特殊的气体，将其注入组织细胞内，能够有效发挥清除炎症的效果，有利于促进疼痛等症状的缓解及膝关节功能的恢复[3]。当前，臭氧与玻璃酸钠关节腔内注射联合使用在膝关节骨性关节炎方面的临床报道较多，但由于臭氧具有神经毒性作用及升高关节液中基质金属蛋白酶13 引起关节软骨损伤，关于臭氧关节腔内注射的安全剂量和浓度尚无定论。有研究指出，臭氧浓度以15μg/mL 为最适、有效浓度，臭氧与玻璃酸钠联合使用较单一使用玻璃酸钠的效果更明显[4]。基于此，本研究拟探讨玻璃酸钠腔内注射联合15μg/mL 臭氧治疗对膝关节功能及疼痛程度的影响，以期为临床提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2018 年1 月～2021 年8 月收治的150 例膝骨关节炎患者，按照随机摸球法分为观察组与对照组各75 例。观察组男38 例、女37 例，年龄50～75（59.68±4.32）岁，病程1～10（5.23±0.78）年，Kellgren-Lawrence（K-L）分级：Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级分别为23 例、28 例、24 例，患膝：左侧、右侧分别为40例、35 例；对 照组 男39 例、女36 例，年 龄50～76（59.71±4.35）岁，病程1～11（5.31±0.81）年，K-L 分级：Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级分别为22例、27例、26例，患膝：左侧、右侧分别为41 例、34 例。两组性别、年龄、病程等一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准①符合《骨关节炎诊治指南》[5]中膝骨关节炎的相关诊断标准，经CT 等检查确诊为膝骨关节炎；②认知及语言交流能力无异常，配合度较高；③入院前均未实施镇痛药物等实施治疗；④存在明显的疼痛感；⑤K-L 分级在Ⅰ～Ⅲ级；⑥患者知情并签署知情同意书。

1.3 排除标准①骨关节存在外伤者；②甲状腺功能障碍者；③患有严重心脑血管疾病、肝肾功能不全等疾病者；④患有精神疾病，需长期服药治疗者；⑤关节周围出现严重溃疡等问题者。

1.4 方法 对照组给予玻璃酸钠（西安汉丰药业有限责任公司，国药准字H20054744，规格：0.55ml:5.5mg）腔内注射治疗，指导患者取合适体位（坐位），对穿刺部位皮肤进行消毒，找到内外膝眼，由此入针对膝关节腔实施穿刺，将玻璃酸钠注入腔内，使用频率为1 次/周，使用剂量为25mg/次。观察组在对照组基础上给予臭氧治疗，使用臭氧治疗仪（山东淄博前沿医疗有限公司，型号：ZAMT80）向膝关节腔内注射臭氧，注射方法对照组，使用频率为每周1 次，使用剂量为每次10mL，使用药物浓度为15μg/mL。两组均连续治疗6周。

1.5 观察指标①膝关节功能：于治疗前、治疗后1个月、治疗6 周后、3 个月、6 个月膝关节功能评分量表（Lysholm）[6]对两组患者膝关节功能进行评估，量表采用百分制，Lysholm 评分与膝关节功能呈正比。②疼痛程度：采用疼痛数字评分法（NRS）[7]对两组患者治疗前、治疗后1个月、治疗6周后、3个月、6个月疼痛程度进行评估，分值在0～10 分，NRS 评分越高，说明疼痛程度越重。③血清因子水平：采集两组患者治疗前及治疗6 周后空腹静脉血5mL，设置离心机转速为3000r/min，半径为10cm，15min 后将上层清液取出，置于-70℃冰箱内冷藏、待检，超氧化物歧化酶（SOD）水平采用比色法检测，丙二醛（MDA）水平采用硫代巴比妥酸检测，白细胞介素-6（ⅠL-6）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平采用采用酶联免疫吸附法检测。

2 结果

2.1 膝关节功能比较 两组治疗前Lysholm 评分比较差异不明显（P＞0.05），与治疗前相比，两组治疗后1个月、6周、3个月、6个月Lysholm评分明显提高（P＜0.05），观察组评分较对照组明显更高（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗前后不同时间点Lysholm评分对比（，分）

表1 两组患者治疗前后不同时间点Lysholm评分对比（，分）

注：与治疗前比较，①P＜0.05；与对照组比较，②P＜0.05

2.2 疼痛程度比较 两组治疗前NRS 评分比较无明显差异（P＞0.05），与治疗前相比，两组治疗后1 个月、6 周、3 个月、6 个月NRS 评分明显降低（P＜0.05），观察组评分较对照组明显更低（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后不同时间点NRS评分对比（，分）

表2 两组患者治疗前后不同时间点NRS评分对比（，分）

注：与治疗前比较，①P＜0.05；与对照组比较，②P＜0.05

2.3 血清因子水平比较 两组治疗前SOD、MDA、ⅠL-6、TNF-α 水平比较差异不明显（P＞0.05），两组治疗后SOD 水平较治疗前明显提高（P＜0.05），MDA、ⅠL-6、TNF-α 水平明显降低（P＜0.05），观察组SOD 水平较对照组明显更高（P＜0.05），MDA、ⅠL-6、TNF-α水平明显更低（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后血清因子水平对比

3 讨论

膝骨关节炎属于退行性骨病的一种，患病后会出现不同程度的关节疼痛疼痛，多数患者还会伴有关节功能障碍，表现出关节软骨退变的病理特征，病变呈慢性进程，发病机制尚未完全明了且较为复杂，一般认为是由于生物学及力学等因素的影响，使细胞外基质、软骨细胞等代谢呈现出失衡状态所导致，并且与年龄、遗传等因素也存在很大关系[8]。当下有研究指出，膝骨关节炎患者患病后，受累关节滑液中玻璃酸浓度、黏弹性下降，滑膜合成玻璃酸功能低下，无法更好地发挥支持及稳定滑膜细胞及胶原纤维支架的作用，生物学功能（润滑和抵抗机械力作用）随之受到影响，软骨摩擦度增加，使膝骨关节进一步受到损伤[9]。若得不到及时有效的治疗，则会导致病情加重，增加治愈难度，加大患者痛苦。

目前，临床治疗该病的首要目标是减轻疼痛、矫正畸形及改善关节功能，玻璃酸钠腔内注射是临床常用方法。玻璃酸钠属于黏多糖的一种，具有较高的分子量，是关节滑液的主要成分，是软骨基质的成分之一，大多由滑膜内衬细胞释放而出，生物可塑性及相容性较高，同时具有较强的黏弹性，在关节腔内注射能迅速提高关节液大分子玻璃酸的含量，恢复关节液粘弹性和润滑功能，有效减少关节间的相互摩擦，降低关节粘连风险，促进玻璃酸分子筛选作用的重建，防止关节软骨受到损伤，加快修复受损软骨，抑制病态关节液发展及渗出，减轻疼痛程度，增加关节活动度，促进膝关节的修复[10]。但注射玻璃酸钠只是相当于注入润滑剂，只能起到暂时缓解疼痛作用。

医用臭氧介入近年来逐渐兴起，属于新型疼痛治疗技术一种，由于臭氧的水溶性和氧化性均优于氧气，所以将臭氧及氧气组成的医用臭氧注入组织细胞内，能够有效发挥消毒杀菌的效果，而且臭氧还能够对膝关节软骨的合成产生影响，促进软骨降解平衡及关节腔内环境的改善，进而加快关节软骨的修复及再生，促进关节软骨退行性改变的延缓[11-12]。目前，临床主要将每毫升血液中10～80μg/mL 作为臭氧治疗的有效、安全浓度，当浓度在10μg/mL 以下时，机体内抗氧化系统会迅速将低浓度臭氧清除，导致臭氧作用失效；当浓度在80μg/mL以上时，会导致大量脂质过氧化产物及活性氧生成，引起溶血反应。但对于臭氧最安全及有效的剂量尚未确定。仅建议由低剂量开始使用，循序渐进，逐渐增加至最大剂量。因此，本研究以15μg/mL臭氧以腔内注射的方式对患者实施治疗。

本研究中，两组治疗后1 个月、6 周、3 个月、6 个月Lysholm 评分明显提高，与对照组相比，观察组评分明显更高，说明玻璃酸钠腔内注射与臭氧联合更有利于膝关节功能的恢复。究其原因，玻璃酸钠能够直接在关节软骨上覆盖，通过形成保护膜对关节软骨进行保护，还可避免纤维细胞的分泌液渗出，对细胞外液中水分及电解质发挥调节作用，延缓软骨变性进程，进而对机体的炎症反应发挥抑制作用，降低疼痛程度，降低感染风险，促进软骨基质的愈合；臭氧的氧化消毒作用较强，能够对机体抗氧化酶的合成进行刺激，促进患者机体免疫力的提高及局部氧自由基的清除，进而避免透明胶质遭到破坏，保证关节腔营养供应充足，促进关节肿胀、疼痛等症状的缓解，促进膝关节功能的恢复[13-14]。

本研究结果显示，两组治疗后1 个月、6 周、3 个月、6 个月NRS 评分明显降低，与对照组相比，观察组评分明显更低，提示在缓解疼痛程度方面玻璃酸钠腔内注射与臭氧联合应用的效果更好。究其原因，通过玻璃酸钠腔内注射的方式进行治疗，能够达到关节润滑的效果，进而促进膝关节炎症损伤的减轻及关节软骨的修复，以达到减轻关节疼痛的效果；臭氧能够对激肽的释放发挥抑制作用，使前列腺素等炎症介质的合成受到抑制，以减少炎症因子的表达，缓解机体炎症反应，促进炎症刺激引起的痛感的减轻，此外，臭氧使用后能够直接在神经末梢上发挥作用，对中间神经元产生刺激，减少脑啡肽的释放，发挥更好的镇痛效果[15-16]。

机体自由基的产生是膝关节炎发生的机制之一，目前研究发现与膝骨关节炎密切相关的自由基代谢是活性氧（ROS）的代谢，能够参与机体的免疫及炎性反应，大量自由基能够从滑膜组织、中性粒细胞中产生，以脂质过氧化反应的方式对细胞膜及透明质酸等物质进行破坏，加快关节软骨的退行性变。MDA 是脂质过氧化产物，是自由基在氧化过程中产生的，能够对机体自由基代谢中的氧化水平进行反映，而SOD 作为一种抗氧化酶，具有清除体内自由基的作用，能够发挥对受损细胞的保护作用，也可对自由基代谢中的氧化水平进行反映。因此，应促进MDA及SOD水平的改善，以促进机体自由基代谢氧化与抗氧化的平衡。另外，异常炎症反应也是导致KOA 症状的一大原因[17-18]，其中多种细胞因子如TNF-α、ⅠL-6 的含量与膝骨关节炎的病变程度密切相关，过度表达时会导致关节软骨的破坏及降解进一步加快，使软骨自身修复受到阻碍。而关节物理性病变会随着膝关节腔液中TNF-α、ⅠL-6的浓度的升高而加重，在关节软骨的破坏中发挥者重要作用。因此，本研究将SOD、MDA、TNF-α、ⅠL-6 水平作为膝骨关节炎疗效的微量指标，旨在分析臭氧与玻璃酸钠联合使用对自由基及炎性因子产生的影响及作用机制。本研究结果显示，两组治疗后SOD 水平与治疗前相比明显提高，MDA、ⅠL-6、TNF-α 水平明显降低，观察组SOD 水平与对照组相比明显更高，MDA、ⅠL-6、TNF-α 水平明显更低，充分体现出玻璃酸钠腔内注射联合臭氧治疗在改善血清因子水平上的优越性。究其原因，玻璃酸钠能够发挥分子筛的作用，可促进内毒素的排出，减少炎性介质及抗蛋白聚糖的聚集，对致痛因子的合成及释放进行抑制，减轻炎症造成的损伤，促进氧化应激反应的改善；臭氧能够对人体内血清炎性因子的信号通路发挥调节作用，通过氧自由基对机体氧化酶系统进行激活，以加快SOD 等抗氧化酶水平的改善，促进自由基的清除，发挥保护关节软骨的作用，使机体异常免疫反应被阻断，促进非特异性炎症的改善，减少炎症介质的释放，促进炎性因子水平的降低，还可促进血液中红细胞的聚集，加快血液循环，改善局部血液供应问题，促进炎症介质的快速消散[19-20]。

综上所述，膝骨关节炎患者给予玻璃酸钠腔内注射联合臭氧治疗，能够促进患者膝关节功能的恢复，促进血清因子水平的改善，减轻膝关节疼痛程度，值得临床推广。但本研究所用样本量相对较少、研究时间较短，在以后的研究中，将采用大样本、多中心、随机双盲试验进行研究。