柴芍郁欢汤联合开郁针刺法治疗更年期抑郁症的疗效

李锦 刘丹妮 储小腾 龚玉林 夏先锋

江汉大学附属医院（武汉市第六医院）中医科（武汉 430000）

更年期抑郁症是一种更年期女性常见情感精神障碍，约35%的更年期女性会出现抑郁症状，对常规心理干预效果不足时应积极采取药物治疗［1-4］。氟哌噻吨美利曲辛片是目前临床治疗抑郁症的重要药物，可有效减轻更年期女性抑郁症状［5］。中医认为更年期女性肝郁气滞，血虚火盛，更耗癸水，冲任失调，致使心神失养。疏肝解郁、养血安神为其关键。针刺作为中医外治抑郁症的效果已得到证实［6-8］。开郁针刺法可调理全身气血，解郁安神。柴芍郁欢汤主入心肝肾，靶向明确，已有研究证实可调节绝经综合征小鼠模型神经内分泌功能，减轻抑郁样行为［9］，但在更年期抑郁症患者中的疗效鲜有报道。有研究显示，miR⁃155、miR⁃146a 在抑郁症患者中呈异常高表达，可作为抑郁症的治疗效果的重要评估指标［10-11］。基于此，本研究首次将柴芍郁欢汤与开郁针刺法联合用于更年期抑郁症患者，并从miR⁃155、miR⁃146a 表达变化方面分析其可能的作用机制，报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例资料本研究符合我院医学伦理委员会审批标准，并通过审批（pz190521）。选取我院2020年4月至2021年7月更年期抑郁症患者150例，根据随机数字表法分三组，各50 例。研究期间对照组完成研究46 例，因依从性差剔除2 例，自动退出2 例；观察1 组完成研究48 例，因依从性差剔除2 例；观察2 组完成研究49 例，自动退出1 例。三组一般资料比较差异无统计学意义（P> 0.05）。见表1。

表1 一般资料Tab.1 General information±s

表1 一般资料Tab.1 General information±s

资料年龄（岁）病程（个月）HAMA 评分（分）HAMD 评分（分）精神疾病家族史［例（%）］对照组（n=50）49.68±2.10 10.28±3.20 21.13±3.08 23.54±3.12 11（22.00）观察1 组（n=50）49.20±2.02 10.90±3.05 20.98±2.98 22.90±2.89 9（18.00）观察2 组（n=50）50.01±2.31 10.57±3.14 20.67±3.13 23.21±3.07 10（20.00）F/χ2值1.800 0.491 0.293 0.559 0.250 P 值0.169 0.613 0.746 0.573 0.883

1.2 诊断标准

1.2.1 诊断标准（1）处于围绝经期，年龄45～55岁；（2）符合抑郁症相关诊断标准［12］；（3）HAMD 评分≥17 分，HAMA≥14 分。

1.2.2 中医诊断标准“郁病”、“绝经前后诸证”相关诊断标准［13］。

1.3 纳入标准（1）符合上述中西医诊断标准；（2）无焦虑、抑郁症等精神疾病史；（3）入组时三大常规、心电脑、肝肾功能正常；（4）签署同意书。

1.4 排除标准（1）入组半月内进行抗抑郁治疗；（2）脑部疾病或躯体疾病引起的焦虑抑郁症状；（3）酒精依赖史；（4）合并癫痫；（5）合并子宫肌瘤、卵巢囊肿、子宫内膜异位症等影响患者精神状态者。

1.5 剔除标准剔除标准：（1）依从性差，无法按计划完成本研究；（2）治疗期间变更治疗方案；（3）中途主动退出研究者。

1.6 治疗方法对照组采用氟哌噻吨美利曲辛片（规格：氟哌噻吨0.5 mg 和美利曲辛10 mg，生产厂家：丹麦灵北制药有限公司，商品名“黛力新”，进口药品注册号：H20130126）治疗，早晨、中午各口服1 次，每次1 片。

观察1 组：在对照组基础上加用开郁针刺法治疗，氟哌噻吨美利曲辛片用法用量同对照组，开郁针刺方选穴：以神门（双）、太冲（双）、三阴交（双）、印堂、安眠（双）、四神聪、百会为基础穴位，胸闷不舒者加膻中穴，乏力体虚者加足三里穴，脘腹胀满者加中脘、天枢。取平卧位，采用酒精棉球消毒针刺部位，神门、太冲采用0.25 mm × 40 mm 毫针以平补平泻法刺之；四神聪、百会采用0.25 mm ×25 mm 毫针平刺0.5～0.8 寸；三阴交、安眠、中脘、天枢采用0.30 mm × 50 mm 毫针直刺1.0～1.5 寸，行1 min 平补平泻法；印堂采用0.25 mm × 25 mm毫针斜针浅刺0.5～0.8 寸；膻中穴采用0.25 mm ×25 mm毫针平刺0.3～0.5寸；足三里穴采用0.30 mm× 50 mm 毫针直刺1.0～2.0 寸；均以局部酸胀为度，连接电针仪（型号：上海华谊医用低频脉冲电针仪，型号：G6805⁃2A），印堂、百会、膻中穴、足三里穴、中脘、天枢一组电针，四神聪两组电针前后左右对接，电流强度设为0.5～1.5 mA，频率设置为2 Hz，以患者可耐受为度，通电30 min。每天1 次，1 周治疗5 次。

观察2 组：在应用开郁针刺法的基础上加用柴芍郁欢汤治疗，组方：柴胡15 g、生白芍18 g、郁金12 g、合欢花15 g、生龙骨30 g（先煎）、生牡蛎30 g（先煎）、夜交藤15 g、丹参20 g、莲子心6 g、刺五加15 g、石菖蒲15 g、旱莲草12 g、淡竹叶10 g、大枣2 枚。1 剂/d，水煎服，取汁200 mL，早晚分两次服用。

三组均治疗8 周。治疗期间讲解缓解抑郁情绪的技巧，鼓励患者适当运动，保持规律作息。

1.7 观察指标

1.7.1 临床观察指标（1）采用HAMA 评分评估患者焦虑情绪，共14 项，每项0～4 分，无症状记0 分，轻度记1 分，中等记2 分，重度记3 分，极重记4 分，总分0～56 分，≥14 分表示肯定有焦虑症状，得分越高焦虑症状越严重。（2）采用HAMD评分评估患者抑郁情绪，共17 项，≥17 分表示肯定有抑郁症状，得分越高抑郁症状越严重。（3）采用更年期临床症状调查（Kupperman）评分评估患者更年期症状，包括12 项，分别为潮热出汗、焦躁、忧郁、失眠、感觉异常、疲倦乏力、头晕、头痛、心悸、关节痛、肌肉痛、皮肤蚁行感，总分0～51 分，评分越高症状越严重。（4）采用匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）评估患者睡眠情况，共7 项，各项0～3 分，总分0～21 分，得分越高睡眠障碍越明显。治疗前、治疗4 周及8 周各评估1 次。

1.7.2 实验室检测指标治疗前、治疗4 周及8 周分别取3 mL 空腹外周静脉血，离心取血清，以化学发光免疫法测定黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）水平，试剂盒均购自深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，批号分别为2400415、2400416、2400035；以PCR 法测定miR⁃155、miR⁃146a，试剂盒均购自广州东盛生物科技有限公司，批号分别为P2011、P2012。以相对定量法计算miRNA 相对量表达，以2-△△CT法分析其相对表达量。

1.7.3 疗效治疗8 周后评价三组疗效。

1.7.4 安全性评价观察治疗期间发生的不良反应。

1.8 疗效判定标准参照《中医病证诊断疗效标准》［13］中相关标准及HAMA、HAMD 评分评估：患者焦虑、抑郁等精神症状完全消失，情绪正常，治疗8 周后HAMA 和（或）HAMD 评分下降≥75%为治愈；患者焦虑、抑郁等精神症状显著减轻，情绪基本稳定，治疗8 周后HAMA 和（或）HAMD 评分下降50%～74%为显效；患者焦虑、抑郁等精神症状有所减轻，情绪趋于稳定，治疗8 周后HAMA 和（或）HAMD 评分下降25%～49%为有效；患者焦虑、抑郁等精神症状、情绪无变化，HAMA 和（或）HAMD 评分下降< 25%为无效。治愈、显效、有效计入总有效。

1.9 统计学方法采用SPSS 25.0 统计软件对数据分析。评分及miR⁃195、miR⁃16 水平为计量资料以（）描述，经单因素方差及SNK⁃q检验分析各组间指标差异，配对t样本检验组内治疗前后差异。疗效、不良反应发生率为计数资料，以例（%）描述，χ2检验。以α=0.05 为检验水准。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者疗效比较对照组治愈10 例，显效12 例，有效12 例，无效12 例。观察1 组治愈12 例，显效14 例，有效13 例，无效9 例。观察2 组治愈16 例，显效16 例，有效12 例，无效5 例。观察1组治疗总有效率81.25%（39/48）与对照组73.91%（34/46）比较差异无统计学意义（χ2= 0.729，P=0.393）；观察组2 组89.80%（44/49）治疗总有效率与观察1 组比较差异无统计学意义（χ2= 1.434，P=0.231），但高于对照组（χ2=4.074，P=0.044）。

2.2 三组患者治疗前后HAMA、HAMD 评分比较治疗8 周三组HAMA、HAMD 评分均较治疗前下降，且观察2 组低于观察1 组、对照组，观察1 组低于对照组（P<0.05）。见表2。

表2 三组患者治疗前后HAMA、HAMD 评分比较Tab.2 Comparison of HAMA and HAMD scores in the three groups before and after treatment ±s，分

表2 三组患者治疗前后HAMA、HAMD 评分比较Tab.2 Comparison of HAMA and HAMD scores in the three groups before and after treatment ±s，分

注：与同组治疗前比较，*P<0.05

组别例数观察2 组观察1 组对照组F 值P 值49 48 46 HAMA治疗前20.67±3.13 20.98±2.98 21.13±3.08 0.280 0.756治疗8 周13.36±2.29*15.01±2.34*17.30±2.54*32.438<0.001 HAMD治疗前23.21±3.07 22.90±2.89 23.54±3.12 0.525 0.593治疗8 周16.19±2.57*18.20±2.42*20.01±2.65*26.746<0.001

2.3 三组患者治疗前后Kupperman、PSQI 评分比较治疗8 周三组Kupperman、PSQI 评分均较治疗前下降，观察2 组低于观察1 组、对照组，观察1组低于对照组（P<0.05）。见表3。

表3 三组患者治疗前后Kupperman、PSQI 评分比较Tab.3 Comparison of Kupperman and PSQI scores in the three groups before and after treatment x±s，分

2.4 三组患者治疗前后血清性激素水平比较治疗8 周三组血清LH、FSH 均较治疗前下降，E2 均较治疗前升高（P< 0.05）；治疗8 周观察2 组LH、FSH 低于观察1 组、对照组，E2 高于观察1 组、对照组，同时观察1 组上述指标改善优于对照组（P<0.05）。见表4。

表4 三组患者治疗前后血清性激素水平比较Tab.4 Comparison of serum sex hormone levels before and after treatment in the three groups ±s

表4 三组患者治疗前后血清性激素水平比较Tab.4 Comparison of serum sex hormone levels before and after treatment in the three groups ±s

注：与同组治疗前比较，*P<0.05

组别观察2 组观察1 组对照组F 值P 值例数49 48 46 LH（IU/L）治疗前31.83±2.11 30.86±2.05 31.02±2.15 2.963 0.055治疗8 周25.11±2.35*27.35±2.27*28.83±2.13*32.910<0.001 FSH（IU/L）治疗前49.96±7.11 51.02±6.89 50.67±7.02 0.288 0.750治疗8 周33.08±5.31*37.24±5.07*41.40±5.26*30.212<0.001 E2（ng/L）治疗前24.40±2.27 24.29±2.30 24.38±2.16 0.033 0.968治疗8 周29.15±2.06*27.98±2.01*26.89±2.03*14.673<0.001

2.5 三组患者治疗前后血清miR⁃155、miR⁃146a比较治疗8 周三组血清miR⁃155、miR⁃146a 均较治疗前下降，且观察2 组低于观察1 组、对照组，观察1 组低于对照组（P<0.05）。见表5。

表5 三组患者治疗前后血清miR⁃155、miR⁃146a 比较Tab.5 Comparison of serum miR⁃155 and miR⁃146a in the three groups before and after treatment ±s

表5 三组患者治疗前后血清miR⁃155、miR⁃146a 比较Tab.5 Comparison of serum miR⁃155 and miR⁃146a in the three groups before and after treatment ±s

注：与同组治疗前比较，*P<0.05

组别观察2 组观察1 组对照组F 值P 值例数49 48 46 miR⁃155治疗前1.27±0.28 1.24±0.27 1.30±0.30 0.527 0.592治疗8 周0.82±0.18*0.90±0.20*1.01±0.22*10.739<0.001 miR⁃146a治疗前3.03±0.50 3.02±0.49 3.05±0.52 0.043 0.958治疗8 周2.11±0.35*2.30±0.38*2.49±0.37*64.722<0.001

2.6 不良反应发生率对照组出现口干2 例，头晕1 例，总发生率为6.52%（3/46）。观察1 组出现口干1 例，头晕1 例，总发生率为4.17%（2/48）。观察2 组出现口干1 例，总发生率为2.04%（1/49）。三组不良发生率比较，差异无统计学意义（χ2=1.185，

P=0.553）。

3 讨论

女性进入更年期后卵巢功能逐渐衰退，下丘脑⁃垂体⁃卵巢轴调节失衡，中枢神经递质活性降低，极易出现抑郁症状［14］。氟哌噻吨美利曲辛片可抑制突触前膜对神经递质再摄取能力，提高突触间隙神经递质浓度，促进大脑神经传导功能恢复，减轻患者抑郁症状［15］。开郁针刺法中针刺神门可补心气、行血脉、安神定志，对调节内脏血流量有积极作用，能反射性促进中枢神经兴奋［16］；三阴交为治疗妇科疾病要穴，针刺可发挥调理肝肾、运行气血、通经疏络等多重功效［17］；太冲为足厥阴肝经原穴，主血，针刺之可调精摄血［17］；印堂属督脉，针刺可发挥安神定惊、醒脑通窍的功效［18］；百会可疏通经气、调神开郁、醒脑开窍，与印堂相配可调任督之气血，共同发挥健脑安神的功效［18］；安眠可沟通阴跷阳跷脉经气运行，针刺之可发挥镇静催眠、养心安神等作用［19］；四神聪可醒脉开窍、疏通经络、调和气血阴阳［16］。诸穴共用，配合电流的刺激作用，进一步统调全身气血、开郁安神，促使生殖内分泌系统达到生理动态平衡，减轻患者抑郁症状。

针药并用是中医治疗的特色，为进一步提升疗效，观察2 组患者在应用开郁针刺法的同时加用柴芍郁欢汤，发现治疗总有效率明显高于常规西药治疗。柴芍郁欢汤中柴胡和白芍共为君药，柴胡疏肝解郁、升举阳气，白芍养血敛阴、柔肝和血，白芍之酸敛制柴胡之辛散，柴胡之辛散佐白芍之酸敛。郁金、合欢花、生龙骨、生牡蛎、丹参、夜交藤、刺五加、旱莲草为臣药，郁金清利心热、行气解郁，合欢花解郁安神、滋阴补阳，夜交藤与合欢花相须配合养心安神，丹参活血祛瘀、清心除烦，刺五加益气健脾、补肾安神，旱莲草滋阴补肾，生龙牡药对敛阳入阴、安魂镇惊；莲子心、石菖蒲、淡竹叶为佐药，莲子心清心安神，石菖蒲开窍豁痰、醒神益智；淡竹叶清热除烦；大枣为使药，补脾益气，可防大量安神药伤脾胃之弊。全方共同发挥疏肝解郁、养心安神等功效［9］。本研究发现开郁针刺法、柴芍郁欢汤均对减轻患者症状、睡眠障碍有积极作用，且安全性有保障。针刺之可直达病所，起效甚快，而中药柴胡、合欢、夜交藤、石菖蒲等的有效成分均具有调节神经递质表达的作用，内服可调节大脑神经传导［9］，联合使用可进一步提升治疗效果。本研究还发现，治疗后患者性激素水平均得到改善，以观察2 组改善情况最为显著。针刺可调节下丘脑⁃垂体⁃卵巢功能，改善机体内分泌功能，柴芍郁欢汤可调节下丘脑⁃垂体⁃肾上腺（HPA）轴，减少糖皮质激素分泌，同时对促进雌激素分泌有积极作用，针药结合有助于进一步改善患者性激素水平。

近年来随着深入研究发现，炎症反应亦参与抑郁症的发生、发展［20-21］。本研究检测结果发现，治疗8 周观察2 组miR⁃155、miR⁃146a 低于观察1组、对照组。miR⁃155可结合SOCS1 mRNA并将其降解，致使SOCS1 蛋白表达下降，从而解除SOCS1蛋白对炎症的负调控作用，促使炎症因子分泌增加［22-23］。研究显示，抑郁小鼠模型脑组织中miR⁃155 表达上调，经有效干预后miR⁃155 表达下调，且小鼠脑组织中相关炎症因子表达得到抑制［24］。miR⁃146a 可负反馈调节Toll 样受体/核转录因子⁃κB 通路参与炎症反应的发生［25-26］。研究显示，抑制miR⁃146a 表达可阻断炎症反应的发生，改善卒中后抑郁患者症状［11］。由此可见，抑制miR⁃155、miR⁃146a 的表达或为柴芍郁欢汤、开郁针刺法减轻更年期抑郁症患者炎症反应的途径之一，但本研究不足在于未进行长期随访观察，此治疗方案对患者远期影响如何仍需继续探讨。

综上所述，柴芍郁欢汤与开郁针刺法结合应用于更年期抑郁症患者，安全有效，可有效缓解患者症状，调节性激素及miR⁃155、miR⁃146a 表达。