高压氧联合奥拉西坦治疗宫颈癌患者化疗相关认知障碍的疗效

胡琴 王静依

成都医学院附属第二医院核工业四一六医院妇科（成都 610000）

宫颈癌是我国女性发病率仅次于乳腺癌的恶性肿瘤。在趋势方面，近年来一项宫颈癌临床流行病学大数据指出［1］，世界范围内本病发病率呈逐步下降，但主要集中在发达国家；而我国的确诊病例仍是逐年增多。治疗上，化疗是本病的常用手段，在其干预下，我国宫颈癌患者其5年生存率已接近70%［2］，今后还会进一步提高。而当患者的生存得到保障时，研究重心就应该转向患者生存质量上。

化疗药物虽然可以提高生存期，但也可以通过血脑屏障引起化疗相关的认知障碍（chemother⁃apy⁃related cognitive impairment，CRCI），相关数据统计［3］，肿瘤患者化疗后出现CRCI 的比例高达75%，其中存在60%的患者即便完成化疗停药后仍会出现并长时间存在认知障碍。高压氧治疗是一项通过吸入高浓度氧气从而改善脑循环以及认知障碍的非常规供氧手段［4］，近年来广泛运用在颅脑损伤、脑卒中以及脑退行性改变所导致的认知障碍中，其疗效明确［5-6］。但少有运用在肿瘤患者CRCI 中，其疗效尚待证实。其次，多篇高压氧Meta 分析显示［7-8］，大量高压氧对照试验仅是将常规治疗作为对照组，常规治疗+高压氧作为观察组。没有设置对照组吸入高压空气作为安慰治疗，其试验设计尚不够严谨。并且，过往研究中的观察手段主要是采用各类专项量表，少有多维度的客观评价指标。鉴于此，本研究选择奥拉西坦联合高压氧治疗干预宫颈癌患者CRCI，对照组采用奥拉西坦联合高压空气，采用国际认知与癌症特别委员会（the international cognition and cancer task force，ICCTF）专家组［9］所推荐使用的霍普金斯词汇学习测验-修订版（Hopkins verbal learning test revised，HVLT）、连线测验（Trail Making Test，TMT），配合核磁共振弥散张量成像（diffusion ten⁃sor imaging，DTI）以及实验室指标，构建多维度评价方案，并分析其之间的关系，为后续CRCI 的干预和评价提供借鉴意义，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2019年2月至2021年7月在本院收治的宫颈癌CRCI 患者。采用SPSS 20.0 统计软件生出的随机数字按1∶1 分为对照组和高压氧组，通过前期预实验以及文献查询［10］，预计对照组的有效率为70%，观察组有效率为95%，统计检验显著性水平设为α=0.05，把握度设（1⁃β）为90%，根据计数资料样本计算公式：n=（Uα+Uβ）22P（1⁃P）/（P1⁃P0）2得出n=37 例，按照20%脱落率计算，每组43 例，则两组共需观察86 例。

纳入标准：（1）符合宫颈癌诊断标准，病理报告确诊为宫颈癌；（2）已完成标准化疗方案，且为右利手者；（3）化疗前无认知障碍，化疗周期结束后6 个月内符合轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）的诊断标准；（4）患者在记忆、注意、思维、言语等至少存在一项认知领域的具体症状；（5）患者病情稳定，能自主沟通以及完成相关评估，且日常生活能自理，卡氏评分≥60 分；（6）自愿参与本研究。排除标准：（1）肿瘤属于晚期，存在恶病质或转移；（2）患者已参与其他研究或服用可能影响认知的药物；（3）存在严重的脏器功能不全或视力、听力以及精神疾患；（4）存在高压氧治疗相关禁忌证；（5）入选后不执行治疗方案者；（6）主观或客观原因无法配合相关指标的收集和检查者。

最终至观察周期结束时，高压氧组脱落3 例（拒绝治疗方案2 例，失联1 例），对照组脱落5 例（拒绝治疗方案2 例，失联3 例）。最终得到高压氧组40 例，对照组38 例。本研究通过医院伦理委员会批准（编号：2019211）；并且患者及家属签署知情同意书。

1.2 方法两组均接受常规认知训练，由受过专门培训的医务人员针对患者具体的认知障碍领域进行常规的记忆训练、注意训练、执行力训练等，每日30 min。

对照组在常规治疗基础上，采用奥拉西坦治疗（生产企业：石药集团欧意药业有限公司；国药准字：H20031033），患者2 粒/次，3 次/1 d；参照相关文献［11］设置吸入高压空气作为安慰治疗，每天1 次，持续4 周。

高压氧组在常规治疗基础上，采用奥拉西坦配合高压氧治疗。奥拉西坦剂量同对照组，高压氧治疗采用烟台宏远氧业公司生产的YC2600J⁃X型多人氧舱，治疗压力为0.2 MPa，加压时间为20 min，稳压后吸入纯氧40 min，期间休息2 次，每次5 min，其后持续减压约20 min，总时长80 min（2020年3月开始因新冠疫情防控需要［12］，采用单人氧舱治疗，生产企业：上海七零一所杨园高压氧舱有限公司，型号：SCH900GD）。高压氧治疗每天1 次，持续4 周。

1.3 评价指标

1.3.1 主要观察指标（1）霍普金斯词汇学习测验⁃修订版（HVLT）［13］：两组患者分别在治疗前、治疗结束以及结束后1 个月和3 个月随访进行HVLT评估，评估具体要求：需选择安静场所，要求受试者认真倾听研究人员以正常语速朗读的12 个词语，12 个词语不能重复且是生活中常见词语，嘱咐受试者听完后即刻重复。连续测试3 次，记录3 次受试者复述的分数。HVLT 主要评估受试对象的即刻回忆以及信息的储存、保持能力，其测验总分数0～36 分，分数越高，代表词汇记忆力越好。（2）连线测验（TMT）［14］：两组患者分别在治疗前、治疗结束以及结束后1 个月和3 个月随访进行TMT 评估。TMT 分为A 型和B 型，记录受试者完成两类测验TMTB 和TMTA 的总时长，完成时间越短说明受试者视觉注意、转移执行和视空间功能的能力越好。（3）磁共振弥散张量成像（DTI）：两组患者在治疗前后采用西门子3.0T 的先进行常规T1T2 扫描后再进行平面回波序列（EPI）行轴位的DTI 扫描，由2 名职称在中级以上、年资在5年以上的影像学医生进行分析，并传入Functool 4.6 工作站重建各向异性分数（fractional anisotropy，FA）。DTI相关参数设置：层厚2 mm，矩阵128× 128，FOV为240 mm × 240 mm，手动选择感兴趣区域（region of interest，ROI）为双侧矢状层、双侧扣带束、双侧下额枕束、双侧上纵束、胼胝体压部、胼胝体膝部。

1.3.2 次要观察指标两组患者在治疗前后抽取其晨起静脉血5 mL，分离血清后采用用酶联免疫吸附法监测神经元特异性烯醇化酶（neuron specif⁃icenolase，NSE）、胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）以及脑源性神经营养因子（brain derived neural nutrition factor，BDNF）的水平，步骤均严格按照试剂盒操作进行。

1.4 统计学方法应用SPSS 20.0 统计软件进行处理，计数资料以例数表示，比较用χ2检验；计量资料均符合正态分布以（）表示，两组间比较用独立样本t检验，组内比较选择配对t检验；不同时间节点的HVLT 和TMT 结果选择重复测量方差分析，先进行Mauchly's 球形检验，若满足P> 0.05，则无需校正，否则先采用Greenhouse⁃Geisser 法进行自由度校正；以P< 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较两组在年龄、受教育程度、临床分期、居住地等基线数据差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组病例资料比较Tab.1 Comparison of case data between the two groups 例

2.2 不同时间节点两组HVLT 和TMT 比较治疗方法与时间对HVLT 和TMT 存在交互作用（P<0.05），治疗方法及时间对HVLT 和TMT 主效应显著（P< 0.05）。两组在治疗4 周、治疗结束1 个月和治疗结束3 个月的HVLT 和TMT 结果均优于治疗前，差异有统计学意义（P< 0.05）。高压氧组在治疗4 周、治疗结束1 个月和治疗结束3 个月的HVLT 总分以及在治疗结束1 个月和治疗结束3 个月的TMT 总时长均优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2、3。

表2 两组治疗前和治疗后各时间节点HVLT 总分比较Tab.2 Comparison of total HVLT scores of the two groups before and after treatment ±s，分

表2 两组治疗前和治疗后各时间节点HVLT 总分比较Tab.2 Comparison of total HVLT scores of the two groups before and after treatment ±s，分

注：与治疗前相比，aP<0.05；与对照组相比，bP<0.05

组别高压氧组对照组F 值P 值例数40 38治疗前21.83±2.19 21.24±2.83治疗4 周28.45±1.50ab 25.08±2.16a治疗结束1 个月27.43±1.69ab 24.29±2.38a治疗结束3 个月26.23±1.35ab 24.16±2.30a F 交互=4.467，F 组间=8.220，F 时间=6.292 P 交互<0.05，P 组间<0.05，P 时间<0.05

2.3 两组治疗前后的不同ROI的FA值比较治疗4 周后，高压氧组除胼胝体膝部外，其余ROI 均高于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；而对照组在左侧矢状层、右侧扣带束、右侧下额枕束、胼胝体压部高于治疗前，其余ROI 与治疗前无差异。组间比较，高压氧组在右侧矢状层、双侧扣带束、双侧下额枕束、左侧上纵束以及胼胝体压部的FA 高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

表4 两组在治疗前后不同ROI 的FA 值比较Tab.4 Comparison of FA values of different ROI between the two groups before and after treatment ±s，分

表4 两组在治疗前后不同ROI 的FA 值比较Tab.4 Comparison of FA values of different ROI between the two groups before and after treatment ±s，分

注：与治疗前相比，aP<0.05；与对照组相比，bP<0.05

左侧下额枕束0.39±0.06 0.42±0.04ab 0.40±0.03 0.40±0.02 0.860/0.278 2.185/0.046组别高压氧组组别高压氧组对照组治疗前t/P 值治疗后t/P 值治疗前治疗4 周后治疗前治疗4 周后左侧矢状层0.42±0.07 0.45±0.05a 0.41±0.05 0.44±2.73a 0.920/0.223 1.583/0.090右侧矢状层0.44±0.05 0.48±0.07ab 0.43±0.04 0.44±0.04 0.951/0.196 4.026/0.008左侧扣带束0.33±0.02 0.38±0.04ab 0.32±0.02 0.31±0.02 1.082/0.155 6.982/0.001右侧扣带束0.35±0.03 0.41±0.02ab 0.36±0.03 0.38±0.02a 0.438/0.493 3.852/0.012对照组治疗前t/P 值治疗后t/P 值治疗前治疗4 周后治疗前治疗4 周后右侧下额枕束0.37±0.08 0.42±0.05ab 0.36±0.07 0.38±0.03a 0.570/0.392 4.215/0.006左侧上纵束0.24±0.03 0.28±0.07ab 0.23±0.02 0.22±0.02 1.663/0.081 5.982/0.001右侧上纵束0.24±0.04 0.27±0.04a 0.25±0.02 0.26±0.02 1.571/0.092 1.835/0.063胼胝体压部0.46±0.02 0.52±0.02ab 0.45±0.03 0.49±0.03a 0.295/0.685 2.308/0.039胼胝体膝部0.58±0.01 0.59±0.02 0.57±0.02 0.57±0.01 0.125/0.761 1.963/0.058

2.4 两组治疗前后的NSE、GFAP、BDNF 水平比较治疗4 周后，两组在NSE、GFAP、BDNF 水平均优于治疗前，差异有统计学意义（P< 0.05）。组间比较，高压氧组在NSE、GFAP、BDNF 水平均优于对照组（P<0.05），见表5。

表3 两组治疗前和治疗后各时间节点TMT 总时长比较Tab.3 Comparison of total duration of TMT between the two groups before and after treatment ±s，s

表3 两组治疗前和治疗后各时间节点TMT 总时长比较Tab.3 Comparison of total duration of TMT between the two groups before and after treatment ±s，s

注：与治疗前相比，aP<0.05；与对照组相比，bP<0.05

组别高压氧组对照组F 值P 值例数40 38治疗前49.38±1.87 48.95±2.67治疗4 周44.65±2.86a 45.05±2.28a治疗结束1 个月42.30±3.08ab 44.66±2.57a治疗结束3 个月41.68±3.43ab 44.95±2.71a F 交互=4.059，F 组间=6.735，F 时间=7.937 P 交互<0.05，P 组间<0.05，P 时间<0.05

表5 两组在治疗前后NSE、GFAP、BDNF 比较Tab.5 Comparison of NSE，GFAP and BDNF between the two groups before and after treatment ±s

表5 两组在治疗前后NSE、GFAP、BDNF 比较Tab.5 Comparison of NSE，GFAP and BDNF between the two groups before and after treatment ±s

注：与治疗前相比，aP<0.05；与对照组相比，bP<0.05

组别高压氧组对照组治疗前t/P 值治疗后t/P 值治疗前治疗4 周后治疗前治疗4 周后NSE（U/mL）13.10±1.70 9.84±1.21ab 13.38±1.55 12.28±1.29a 0.452/0.447 5.981/0.001 BDNF（ng/mL）6.99±0.86 9.24±0.76ab 6.92±0.72 7.58±0.66a 0.271/0.701 4.159/0.006 GFAP（ng/mL）10.70±1.42 7.95±1.32ab 10.68±1.38 10.11±1.45a 0.248/0.752 6.402/0.001

3 讨论

化疗是各类肿瘤的常用治疗手段，不只局限于宫颈癌。其在提高生存率、降低复发率和转移率上有着非常重要的作用。但与此同时，化疗也存在各类副作用，包括不限于骨髓抑制、白细胞减少、消化呼吸等系统毒性以及CRCI。随着当今社会科技发展，大量化疗新药的迭代和优化，化疗所带来的骨髓抑制以及消化呼吸等系统毒性问题得到有效缓解，然而对CRCI 仍然没有较好的解决办法。

肿瘤患者化疗后出现不同程度CRCI 的比例高达75%，其机制在于化疗药物毒性不仅可以直接透过血脑屏障，影响各脑区细胞；还能够间接诱导氧化应激反应、炎症反应、激素水平改变、遗传及代谢水平改变从而损伤中枢神经系统［15］。而奥拉西坦是一类吡咯烷酮衍生物，其可以选择性提高皮层和海马区乙酰胆碱（Ach）的水平；提高蛋白质与核酸的合成效率以及三磷酸腺苷（ATP）与二磷酸腺苷（ADP）的比值从而修复受损的神经细胞；参与中枢谷氨酸系统的作用，与N⁃甲基⁃D⁃天冬氨酸（NMDA）受体结合，提高记忆和认知能力；增加蛋白激酶C（PKC）的活性从而提高学习、记忆能力［16］。近年来奥拉西坦在脑卒中、颅脑损伤、脑退行性病变所导致的认知功能障碍应用广泛［17-18］。并且，奥拉西坦在CRCI 中也有应用，有研究［19］将奥拉西坦用于乳腺癌CRCI 干预中，患者认知功能得到有效改善，与本研究对照组结果相似。

高压氧治疗能够提高血氧分压，有效增加血氧的弥散速度和面积，因此在脑外伤、脑卒中等疾病应用广泛，对促醒、改善运动障碍、认知障碍等方面均有不错的效果。而高压氧的诸多功能决定其同样可以运用在CRCI 之中，其治疗CRCI 的机制主要有［20］：（1）改善各脑区微循环，促进能量代谢，此方面与奥拉西坦有异曲同工之妙；（2）化疗导致细胞毒性直接损伤脑细胞，出现细胞内的钙超载，而高压氧可以通过细胞膜的调节，改善钙超载；（3）高压氧可以通过抗脂质过氧化反应抑制氧自由基从而减少脑细胞凋亡速率；（4）高压氧可以提高脑干网状结构的兴奋性，调节其投射功能。而本研究结果也显示，高压氧组在治疗4 周结束以及2 个随访节点（1 个月和3 个月）的HVLT 总分以及在2 个随访节点的TMT 总时长优于对照组；同时在治疗4 周结束后的三项实验室指标NSE、GFAP、BDNF 均优于对照组。HVLT 和TMT 是国际认知与癌症特别委员会（ICCTF）专家组所推荐使用量表，其在信度效度上要优于常规认知量表。其中HVLT 侧重于记忆功能，而TMT 侧重于注意力及执行力。从本研究结果可以看到，高压氧能够改善化疗患者认知功能的各个领域。江腾等［21］研究发现高压氧能够缓解化疗患者的注意网络和执行控制网络功能损害，本研究结果与之相似。而NSE 是一种特异性脑损伤指标，GFAP、BDNF 也是常见的神经生物学标志。许俊凯等［22］对肿瘤放化疗患者进行高压氧辅助治疗，发现其认知评分以及NSE 等实验室指标得到明显改善，本研究结果同样与之相似。

而随着磁共振成像技术发展，DTI 作为一种观察脑微观结构的无创技术，是近年来的研究热点。前人多篇文献证实［23-24］，化疗患者在化疗前后的DTI 中，矢状层、扣带束等多个脑区FA 值下降，其被认为化疗损伤认知障碍的神经解剖学基础。从本研究结果可以观察到，高压氧组治疗后在多个脑区的FA 高于对照组；同时HVLT 和TMT 与扣带束、上纵束、胼胝体压部等脑区的FA 值存在相关性。其中，扣带束位于扣带回内，是边缘系统中最重要的白质纤维束，对记忆、注意功能至关重要；上纵束关联额叶和颞顶叶，与记忆、语言功能密切；胼胝体压部整合两侧大脑相关信息，与记忆力、注意力等认知功能有关。可见，高压氧治疗可以通过改善相关脑区功能从而干预认知障碍，此也与郭大志等［25］研究相似。

综上所述，本研究通过高压氧联合奥拉西坦治疗宫颈癌患者CRCI，丰富了高压氧在这一领域的相关研究；同时，本研究整合ICCTF 所推荐的HVLT 和TMT 量表、DTI 和实验室检查，构建多维度评价方案，为后续CRCI 的干预和评价提供参考价值。因本研究样本量偏小，也仅为高压氧在CRCI 的初步临床应用研究，有必要进一步多中心、大样本量的长期观察。