非肿瘤坏死因子靶向药物治疗类风湿关节炎的结核感染风险研究进展

韩旭 关尚琪 石银朋 梅轶芳

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis)是以关节损害为主要表现的自身免疫性疾病，常导致残疾，劳动能力丧失，甚至过早死亡。近几年，类风湿关节炎治疗药物取得飞速发展，与过去用于治疗的传统非特异性免疫抑制剂不同，靶向治疗策略改变了类风湿关节炎的治疗结局，为类风湿关节炎的治疗带来划时代的进步。然而，肿瘤坏死因子抑制剂(tumour necrosis factor inhibitors，TNFi)在改善类风湿关节炎病情的同时，其导致的不良风险，尤其是活动性结核病的发病率明显增加，越来越引起关注。国内外均将预防性抗结核治疗写入类风湿关节炎的TNFi治疗指南中，以减少活动性结核病的发生[1-2]。然而，常用的预防性抗结核治疗药物，如异烟肼和利福平可导致部分患者出现肝肾功能损伤、神经毒性等不良反应，甚至引起严重肝衰竭和感染，导致患者死亡，同时药物不良反应的监测等也会给患者带来一定的经济负担。因此，TNFi在类风湿关节炎中的应用面临困境，也给类风湿关节炎的治疗带来了巨大挑战。

近年来，非肿瘤坏死因子靶向药物治疗类风湿关节炎取得了良好的疗效，并与TNFi作为同等重要推荐级别[3-4]，使得类风湿关节炎的治疗具有更多的选择，而且越来越多的研究表明，非肿瘤坏死因子靶向药物引起活动性结核病的风险低于TNFi。笔者系统综述非肿瘤坏死因子靶向药物在治疗类风湿关节炎中的结核病发病风险，有助于指导存在结核分枝杆菌潜伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)的类风湿关节炎患者和结核病高流行地区的类风湿关节炎患者的药物选择。

非肿瘤坏死因子靶向药物与结核病

治疗类风湿关节炎的靶向药物针对不同的免疫应答靶点，分为TNFi和非肿瘤坏死因子靶向药物。非肿瘤坏死因子靶向药物包括托珠单抗(tocilizumab)、利妥昔单抗(rituximab)、阿那白滞素、阿巴西普(abatacept)等非肿瘤坏死因子生物制剂，以及托法替布和巴瑞替尼等小分子靶向药物。

一、小分子靶向药物与结核病

Janus激酶(Janus kinase，JAK)是一种细胞内非受体酪氨酸激酶，在白细胞介素(interleukin，IL)、干扰素(interferon，IFN)等多种分子信号通路中起着关键作用，介导细胞活化、增殖和存活等生物过程[5]。JAK有4种亚型(JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)，以二聚体形式与多种细胞因子受体的胞内结构域相互作用，其中Janus激酶-信号转导及转录激活子(Janus kinase-signal transducers and activators of transcription，JAK-STAT)通路失调与多种免疫疾病有关。参与类风湿关节炎发病的多种关键细胞因子的信号转导均通过JAK-STAT通路[6]，如干扰素家族的IFN-α/β/γ，IL家族的IL-2/4/6/7/9/10/11/12/13/15/21/23等。目前用于治疗类风湿关节炎的JAK抑制剂包括托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼、培菲替尼(peficitinib)、非戈替尼等[7]。在JAK抑制剂与结核病发病风险的相关性研究中，因JAK-STAT通路十分复杂，几个细胞因子可以结合多个JAK，抑制特定JAK也可能靶向不同的细胞因子途径，由此JAK参与了先天性及适应性免疫、炎症等广泛的生物学过程，JAK抑制剂可能会损害上述过程的信号传导，进而诱发结核病和病毒等感染的发生[8]。另有实验发现，阻断IL-12或IL-23(通过JAK2/TYK2发挥作用)将抑制T细胞产生IFN-γ，进而增加结核分枝杆菌感染风险[9-10]。

1.托法替布：托法替布是目前应用较多的JAK抑制剂，主要通过抑制JAK1和JAK3，其次是JAK2和TYK2。在一项纳入5671例类风湿关节炎患者的Ⅱ期、Ⅲ期和长期扩展试验的研究中，共报告了26例结核病患者，其发病率为0.21/100患者年，其中21例发生于结核病高流行地区。大多数结核病患者出现在接受大剂量托法替布(10 mg/次，2次/d)治疗的患者中，从开始治疗到诊断为结核病的中位时间为64周。在Ⅲ期研究中，共筛查出263例LTBI患者，但在接受异烟肼预防性治疗后，均未发展为活动性结核病[11]。长期安全性分析的数据与上述研究结果相近，但在不同给药方案(5 mg/次或10 mg/次，2次/d)之间却未发现差异[12-13]。一项为期24个月的托法替布联合甲氨蝶玲治疗类风湿关节炎的Ⅲ期临床研究显示，在539例纳入的患者中，共发现3例结核病患者，且均在亚洲国家[14]。最近在一项纳入7061例类风湿关节炎患者的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅲb/Ⅳ期临床和长期扩展试验研究的安全数据显示，结核病发病率为0.2/100患者年，不同给药剂量之间差异无统计学意义，且大多数发生在结核病高流行地区[15]。而在近年的一些托法替布治疗类风湿关节炎的临床及真实世界研究中却未记录到结核病患者[16-18]。值得一提的是，有报道发现托法替布可能对炎症反应剧烈及组织损伤明显的结核病患者有着潜在的收益[19-20]。另有研究表明，相比于TNFi，托法替布治疗类风湿关节炎的结核病风险似乎更小[21]。

2.巴瑞替尼：巴瑞替尼是一种更具选择性的JAK抑制剂，主要抑制JAK1/JAK2。在巴瑞替尼治疗类风湿关节炎患者的Ⅱ、Ⅲ期临床和随机临床试验及长期扩展试验研究中，结核病的发病率为0.15/100～0.23/100患者年，其中在东亚结核病流行地区的感染率更高[22-23]。一项巴瑞替尼治疗3770例活动性类风湿关节炎、随访时间平均为4.6年的长期临床研究表明，结核病的发病率为0.1/100患者年，大多数发生在结核病流行国家，且均发生在每日服药4 mg的患者组(每日2 mg的患者组未发现结核病患者)，结核病发病风险亦不会随着用药时间的延长而增加[24]，而另有研究发现巴瑞替尼2 mg/d或4 mg/d均不会明显增加结核病的发病风险[25]。然而，在一项巴瑞替尼治疗128周的开放的长期扩展试验及另一项日本类风湿关节炎患者的安全性分析中，却未记录到结核病患者[26-27]。一项类风湿关节炎与JAK抑制剂相关的感染风险Meta分析表明，巴瑞替尼比新型JAK抑制剂中的乌帕替尼与非戈替尼的结核病风险更低[28]。

3.新型JAK抑制剂：新型的JAK抑制剂包括抑制JAK1通路的非戈替尼和乌帕替尼，以及选择性抑制JAK3的培菲替尼。在乌帕替尼治疗类风湿关节炎的多项Ⅲ期临床研究中，仅发现1例结核病患者[29-30]。最近日本非戈替尼和培菲替尼的Ⅱb期和Ⅲ期临床研究中，均未报告结核病患者[31-35]。一项对JAK抑制剂治疗类风湿关节炎患者结核病风险的系统评价显示，在28 099例服用托法替布的患者中记录到79例(0.28%)结核病患者，在4310例接受巴瑞替尼治疗的患者中记录到10例(0.23%)结核病患者，所有结核病患者几乎均发现在结核病高风险地区。而在3437例应用乌帕替尼和1326例接受非戈替尼治疗的类风湿关节炎患者中未记录到结核病患者[36]。总之，JAK抑制剂治疗类风湿关节炎的结核病风险是否与接受TNFi或其他生物药物治疗的风险相当，还需要更多的研究数据[22]。依据现有研究证据，与托法替布、巴瑞替尼相比，新型JAK抑制剂发生结核病风险似乎更低。

二、非肿瘤坏死因子生物制剂与结核病

1.托珠单抗：托珠单抗是一种针对可溶性和膜性IL-6受体的单克隆抗体，目前已被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)和欧洲药品管理局(The European Medicines Agency，EMA)批准用于治疗类风湿关节炎、幼年特发性关节炎和难治性巨细胞动脉炎。在人体抵御结核分枝杆菌时，IL-6仅参与了早期IFN-γ的产生，对抵御结核分枝杆菌的保护免疫过程并非必需[37]。Ogata等[38]表明，托珠单抗不会像依那西普和英夫利昔单抗那样因导致IFN-γ水平降低而增加结核病发病风险。上市后监测数据显示，在日本使用托珠单抗治疗的3881例类风湿关节炎患者中，仅有4例出现活动性结核病[39]。一项Meta分析显示，在长期扩展试验中，托珠单抗组类风湿关节炎患者结核病发病率为0.07/100患者年，随机临床试验中托珠单抗组却未发现结核病患者[40]。而一项全面的系统评价对随机临床试验、长期扩展试验、国家生物制剂注册中心和上市后监测的数据进行了分析，在15 485例接受托珠单抗治疗的类风湿关节炎患者中，无论是否使用传统合成改善病情抗风湿药，均未报告出现结核病患者[41]。先前的系统评价和Meta分析中描述了类似结果，在Cantini等[42]的早期相关研究中，均未披露任何活动性结核病患者。

在真实世界研究方面，Rutherford等[43]分析了英国风湿病协会(British Society for Rheumatology，BSR)类风湿关节炎生物制剂注册中心(BSRBR-RA)的数据，显示2171例托珠单抗治疗患者中只发现1例结核病患者，发病率为0.026/100患者年。而在结核病发病率较高的马来西亚，一项68例托珠单抗治疗类风湿关节炎患者的真实世界研究中，共发现了3例结核病患者[44]。此外，来自意大利的两项研究调查了结核病筛查试验的转化率情况，在初次结核菌素皮肤试验(tuberculin skin test，TST)或γ干扰素释放试验(interferon gamma release assay，IGRA)检测阴性的44例类风湿关节炎患者中，托珠单抗治疗后导致了7例患者血清转化(TST或IGRA由阴性变为阳性，提示可能感染了结核分枝杆菌)，但均未出现活动性结核病患者[45]。在另一项研究中，13例接受托珠单抗治疗的患者中只有1例出现了TST血清转化[46]。而来自日本、中国台湾、印度、巴西的多项真实世界研究数据显示，接受托珠单抗治疗的类风湿关节炎患者中没有发现活动性结核病患者[47-51]。总之，托珠单抗可能不会明显增加结核病风险，尤其是在结核病负担较低的国家或地区。

2.新型IL-6抑制剂：sarilumab是一种抗IL-6受体的全人源单克隆抗体，已被FDA和EMA批准用于类风湿关节炎的治疗。一项研究对1348例接受sarilumab治疗(至少1年)的类风湿关节炎患者进行分析，并未发现活动性结核病患者[52]。clazakizumab是一种靶向IL-6的单克隆抗体，具有很高的亲和力和特异性。在其治疗的一项包括 298例类风湿关节炎患者的Ⅲ期随机临床试验中，共报告了2例结核病患者，且都发生在结核病高流行国家[53]。sirukumab也是一种选择性结合IL-6的单克隆抗体，一项共纳入2193例类风湿关节炎患者的Ⅲ期随机临床试验研究显示，在52周的治疗周期中仅报告了1例结核病患者(0.046/100患者年)[54-57]。长期扩展试验研究和真实世界的数据仍然需要进一步评估。

3.阿巴西普：阿巴西普是一种融合蛋白，由抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)细胞外结构域与免疫球蛋白IgG1的Fc区组成。它能与抗原呈递细胞表面的CD80和CD86结合，阻止后者与T细胞表面CD28的相互作用，从而抑制T细胞激活，减少其下游炎症反应，继而控制关节炎症、抑制关节损伤[58]。目前FDA和EMA已经批准阿巴西普用于治疗活动性类风湿关节炎、幼年特发性关节炎和成人银屑病关节炎。一项动物模型研究表明，阿巴西普不会导致已患有慢性结核病(患结核病超过3个月，本研究中为感染4个月的小鼠)的小鼠病情加重[59]。一项美国的回顾性分析显示，类风湿关节炎患者在使用阿巴西普和其他生物类改善病情抗风湿药或靶向合成改善病情抗风湿药治疗时的结核病发病率相似[60]。阿巴西普治疗类风湿关节炎的全球药物安全性报告显示，在13 394例患者中共发现了18例活动性结核病患者(发病率为0.1/100患者年)，且均发生在结核病中高发病率的国家[61]。而在17项阿巴西普治疗类风湿关节炎的临床研究表明，在8539例患者中仅报告了1例活动性结核病患者[41]。阿巴西普治疗类风湿关节炎的临床试验及长期扩展试验的Meta分析显示，结核病的发病率为0.06/100患者年，且部分是在治疗1～3年后出现的[40,62]。但在日本的队列安全性研究中却未发现结核病确诊患者[63-64]。在使用阿巴西普治疗类风湿关节炎患者的真实世界研究中，亦没有报告活动性结核病患者[49,51,63,65]。此外，在阿巴西普治疗的45例类风湿关节炎患者中，有6例(13.3%)出现血清转化，但均未患上活动性结核病[45-46]。总之，阿巴西普可能不会明显增加新发或复发结核病的风险。

4.利妥昔单抗：利妥昔单抗是一种人/鼠嵌合型抗 CD20单克隆抗体(由鼠抗CD20单克隆抗体的可变区Fab和人IgG1抗体恒定区Fc片段构成)，利妥昔单抗与B淋巴细胞的细胞膜上CD20抗原特异性结合，通过补体依赖性细胞毒作用和抗体依赖性细胞毒作用机制杀伤B细胞，从而发挥免疫调节作用。利妥昔单抗在风湿病领域，主要用于类风湿关节炎、肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎等结缔组织病。作为一种抗B细胞药物，利妥昔单抗不抑制参与抗结核的T细胞。2个利妥昔单抗治疗类风湿关节炎的长期扩展试验研究显示，9.5年内仅发现2例活动性结核病患者[66]。一项56例利妥昔单抗治疗类风湿关节炎患者的研究表明，7例出现LTBI，6例出现与TNFi相关的结核病，且并未发现IFN-γ水平或IGRA转化率的明显变化，也未报告任何活动性结核病患者[67]。在一项来自结核病流行地区的类风湿关节炎回顾性研究中，利妥昔单抗治疗后并未发现LTBI再激活[68]。基于多项随机临床试验(共3623例患者)的利妥昔单抗治疗研究中均未报告活动性结核病[12,29,31-37,42]。

真实世界研究方面，一项德国的研究表明，利妥昔单抗治疗的2484例类风湿关节炎患者中仅发现了1例结核病患者[63]。中国台湾地区的一项6179例患者年的类风湿关节炎回顾性研究，发现了2例活动性结核病患者(发病率：0.03/100患者年)，但均在先前接受过TNFi治疗[69]。总之，一些真实世界研究已经证实，利妥昔单抗导致初发结核病或LTBI再激活的风险较低，即使存在LTBI的情况，大多数患者也没有报告过结核病[51,70]，目前来看，与TNFi及大多数其他生物类改善病情抗风湿药和靶向合成改善病情抗风湿药相比，利妥昔单抗相关的结核病风险更低[22]。目前看来，靶向合成改善病情抗风湿药的结核病风险低于TNFi，而托珠单抗、阿巴西普、利妥昔单抗的结核病风险似乎更低。

表1 结核分枝杆菌潜伏感染的推荐治疗方案[1]

结核病防治建议

为了防范TNFi与非肿瘤坏死因子靶向药物给类风湿关节炎患者带来的结核病风险，英国、美国、法国等国家制定了相应的防治指南[1,71-78]，来确保采取适当的预防性治疗措施将结核病发病风险降至最低。2001年，BSR发布了第一份关于类风湿关节炎治疗中TNFi药物安全性的指南，且随后数次更新[71-75]。2002年Furst等[76]在AnnalsoftheRheumaticDiseases上发布了应用免疫抑制剂及生物制剂的类风湿关节炎患者合并结核病的诊疗初步指南，建议当出现可疑结核病临床症状、体征以及结核菌素皮肤试验呈阳性时，推荐采用异烟肼(INH)治疗9个月，或者口服利福平(RFP)4个月。在参考了国内外文献和我国流行病学资料的基础上，我国的肿瘤坏死因子应用中结核病预防与管理专家组于2013年发布了《肿瘤坏死因子拮抗剂应用中结核病预防与管理专家共识》[2]，建议LTBI患者在使用生物类改善病情抗风湿药治疗前，至少接受4周的预防性抗结核药物治疗，应用生物类改善病情抗风湿药前，至少先治疗4周，然后继续进行6个月的应用，并继续进行6个月的预防性治疗(推荐方案1：INH 0.3 g/d，RFP 0.45 g/d，治疗6个月；推荐方案2：INH 0.6 g/次，2次/周；利福喷丁(Rft)0.6 g/次，2次/周，治疗6个月)。2019年BSR发布的《生物类改善病情抗风湿药在炎症性关节炎中应用的安全指南》[78]，推荐LTBI及结核病再激活患者在开始进行生物类改善病情抗风湿药治疗前至少完成1个月的预防性抗结核治疗，常用方案包括INH治疗6个月或INH+RFP治疗3个月。同年，在亚太风湿病联盟发布的类风湿关节炎治疗建议中，对于LTBI的类风湿关节炎患者，推荐根据各国具体的指南进行预防性抗结核治疗，以防结核病复发[79]。2020年2月，美国国家结核病控制协会联合美国疾病预防控制中心共同发布了新版LTBI治疗指南[1]，推荐3种首选的基于利福霉素的治疗方案和2种替代性的INH单药治疗方案(表1)，推荐采用在疗效和最小毒性之间达到最佳平衡的治疗方案。

总 结

类风湿关节炎是常见的风湿性疾病，多年来以TNFi为代表的多种抗风湿药物在临床中长期广泛应用，但不得不格外关注其引发的结核病风险问题。尤其是我国多年来一直是结核病高负担国家，加强对LTBI的筛查，做好早期预防，同时联合有效的预防性抗结核治疗是十分必要的。

综上所述，采用非肿瘤坏死因子靶向药物治疗类风湿关节炎，结核病发病风险较TNFi低，尤其对于合并LTBI或生活在结核病高流行国家的类风湿关节炎患者的治疗，更推荐选择非肿瘤坏死因子靶向药物。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献韩旭：文章撰写，查阅文献；关尚琪：查阅文献；石银朋：查阅文献及其他；梅轶芳：文章设计及书写指导