IL-23/Th17 轴拮抗剂治疗中重度寻常型银屑病进展

高 敏，蒋晓妍，张晓艳

（1.北京大学中日友好临床医学院，北京 100029；2.北京中医药大学，北京 100029：3.中日友好医院皮肤病与性病科，北京 100029）

银屑病（Psoriasis）是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病，影响全球约0.05%～3%的人口［1］，其临床特征为红色丘疹或斑块上覆有白色鳞屑，好发于四肢伸侧、头皮和背部，严重时可泛发全身、进展为红皮病；并可伴有关节损害、心血管疾病、代谢综合征、焦虑或抑郁等系统损害［2］。银屑病可分为寻常型、关节型、脓疱型、红皮病型4 种，其中90%［3］以上患者均为寻常型。银屑病的病因、发病机制尚未完全阐明，目前认为是外界诱因在遗传背景作用下通过诱导树突状细胞（dendritic cells，DC）、T 辅助细胞（T helper cell，Th）1、17 活化，释放多种炎症因子引发机体的免疫反应，导致角质形成细胞（keratinocyte，KC）过度增殖与异常分化，形成银屑病皮损［4］。治疗银屑病应根据患者疾病严重程度而定，轻度以外用制剂为主，中重度则使用系统疗法；传统药物治疗疗效不佳的患者可适当选用生物制剂治疗［5］。目前国内批准的生物制剂包括白细胞介素（interleukin，IL）-23 抑制剂（古塞奇尤单抗）、IL12/IL-23 抑制剂（乌司奴单抗）、IL-17A 抑制剂（司库奇尤单抗、依奇珠单抗）和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）抑制剂（阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗）共7 种；相比于传统治疗，生物制剂起效更快、疗效更好、更安全，在临床实践中应用广泛。

银屑病的病程长，难治且易复发，不同程度影响患者的身心健康，因此银屑病的治疗仍是目前亟待解决的问题。尽管国内外已有多种生物制剂可用于治疗银屑病，但仍有部分患者因为种种原因无法从中受益，需要新型生物制剂去填补这一空缺。因此，本文将对靶向IL-23/Th17细胞轴的新型生物制剂治疗中重度寻常型银屑病相关进展进行综述。

1 银屑病的病因与发病机制

目前银屑病的确切病因还不清楚，感染、药物、遗传因素、焦虑抑郁情绪、吸烟饮酒、肥胖、潮湿环境等因素［2］都在银屑病的发病中起到了重要作用。咽喉链球菌感染是世界公认的点滴型银屑病发病的发病诱因［2］，但有学者发现在链球菌性外阴阴道炎和肛周链球菌感染也能诱发点滴型或斑块型银屑病［6］。药物［2］也是银屑病发作的重要诱因之一。近年来随着生物制剂的发展与应用，TNF 抑制剂诱发的反常银屑病被大量报道，在女性患者更为常见，且病理表现与银屑病经典组织学表现相似；停药后部分患者皮疹可长期存在，需要皮肤科干预［7］。除TNF 抑制剂外，利妥昔单抗、托珠单抗、阿巴西普、乌司奴单抗、司库奇尤单抗、瑞沙珠单抗等药物均有诱发或加重银屑病的报道［8-9］。

寻常型银屑病的发病机制复杂且未完全阐明，最初认为其发病依赖于Th1所介导的炎症反应，近年来发现IL-23/Th17细胞轴在银屑病的发生发展中有不可忽视的作用。在诱发因素作用下，LL-37 等其他抗菌肽（antimicrobial peptides，AMPs）水平降低，KC受损释放LL-37，与周围受损细胞的遗传物质形成复合物［10］，刺激浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid DC，pDC）分泌IFN-α，进而使被激活的髓样树突状细胞（myeloid DC，mDC）分泌TNF-α、IL-23 和IL-12［3］。其中IL-12 诱导幼稚T 细胞向Th1细胞分化，IL-23 活 化Th17细 胞 产 生IL-17、IL-22 等［11］。此外，自然杀伤T 细胞（natural killer T cell，NKT）、巨噬细胞等也可分泌包括IL-1β、IFN-β 在内的细胞因子以激活mDC。Th1细胞分泌TNF-β、IL-2 和IFN-γ 等促炎细胞因子作用于皮肤，促进KC 的异常增殖与分化、真皮血管生成和炎细胞浸润［11］。IL-17 通过与KC 表面IL-17 受体（IL-17 receptor，IL-17R）相结合，上调趋化因子的分泌水平以招募更多中性粒细胞，并刺激KC 分泌抗菌肽以对抗刺激因素，使KC 过度增殖和炎细胞浸润［12-13］。

2 生物制剂治疗寻常型银屑病进展

寻常型银屑病的治疗根据疾病严重程度而定，临床上将体表受累面积（body surface area，BSA）≥10%、或银屑病面积和严重程度指数（psoriasis area severity Index，PASI）≥10 或皮肤病生活质量指数（dermatology life quality index，DLQI）≥10 的患者定义为中重度银屑病患者［4］。轻度以外用制剂为主，主要包括外用皮质类固醇、维生素D 类似物、钙调磷酸酶抑制剂等；中重度则使用系统疗法，包括阿维A、环孢素等；随着生物制剂新药的开发及循证医学证据的积累，国内外已批准生物制剂用于治疗中重度银屑病、特殊部位如头皮、甲、间擦部位银屑病等。生物制剂的出现对于银屑病的治疗是革命性的进步，尤其是靶向IL-23/Th17细胞轴的生物制剂，安全性数据令人放心；但仍有部分患者无法从已有的生物制剂中获益，近来新型生物制剂比美吉珠单抗、瑞沙珠单抗、泰瑞珠单抗及米吉珠单抗或许能填补这一空缺，给治疗失败的患者提供新的可能性。

2.1 IL-17 抑制剂——比美吉珠单抗 如前所述，Th17细胞可分泌IL-17 发挥促炎作用，其中IL-17 家族中IL-17A 和IL-17F 在银屑病发生发展中发挥了重要作用；目前司库奇尤单抗、依奇珠单抗通过靶向IL-17A、布罗达单抗靶向IL-17 受体来治疗银屑病，起效迅速，疗效持久，安全性良好。比美吉珠单抗是能够阻断IL-17A 和IL-17F 共有的氨基酸区域的人源化单克隆IgG1 抗体［14］，其用法为第0/4/8/12/16周皮下注射320mg，随后每8 周320mg。临床前研究表明［15］，比美吉珠单抗对IL-17A 的亲和力高于司库奇尤单抗，与依奇珠单抗相似。比美吉珠单抗目前已完成4 项三期临床试验。在其分别与安慰剂［16］、乌司奴单抗［17］、阿达木单抗［18］和司库奇尤单抗［19］对照的三期临床试验中，比美吉珠单抗起效迅速，在用药4 周时分别有76%、77%、76.5%、71.0%的患者达PASI75，在用药16 周时分别有68%、59%、60.8%、61.7%的患者达PASI100，起效速度和疗效均高于安慰剂组和各阳性对照组。此外，试验结束时比美吉珠单抗组维持PASI100 的患者也显著多于其余组，疗效优于乌司奴单抗、阿达木单抗和司库奇尤单抗。Be ready［16］试验中40%的患者在停用比美吉珠单抗后28 周仍可维持PASI90。比美吉珠单抗常见的不良反应［16-19］为上呼吸道感染、腹泻、口腔念珠菌病及鼻咽炎等，无与用药相关的严重心血管事件、感染、活动性结核/乙型或丙型肝炎等严重不良反应发生。其中口腔念珠菌病的发生率高于乌司奴单抗、阿达木单抗和安慰剂组，与司库奇尤单抗相当，这可能与IL-17 在抗黏膜念珠菌感染的重要作用相关［14］。在上述四项临床随机对照试验中［16-19］，共报道2 例在用药后诊断的炎症性肠病，均为溃疡性结肠炎，经研究者审查，不能完全归因于比美吉珠单抗的使用。比美吉珠单抗是首个用于治疗银屑病的IL-17A/IL-17F抑制剂，显示出良好的疗效和安全性，已于2021 年8 月获得欧盟批准用于治疗中重度银屑病。

2.2 IL-23 抑制剂 IL-23 由p19 和p40 两个亚单位组成，p40 亚单位为其与IL-12 所共有，乌司奴单抗即为靶向p40 亚单位的单克隆抗体，在国内外广泛应用于各型银屑病的治疗。近来靶向IL-23p19 亚单位的生物制剂层出不穷，古塞奇尤单抗已在国内获批用于治疗银屑病［20］。余瑞沙珠单抗、泰瑞珠单抗及米吉珠单抗在已经完成的临床试验中都展现出治疗银屑病的巨大潜力。

2.2.1 瑞沙珠单抗 瑞沙珠单抗是抑制IL-23p19 亚单位的IgG1 的人源化单克隆抗体，已被美国和欧盟批准用于治疗成人中重度斑块状银屑病［21］；剂量为在第0/4 周150mg 皮下注射，随后每12 周皮下注射150mg。瑞沙珠单抗与乌司奴单抗及安慰剂［22］、阿达木单抗［23］、司库奇尤单抗［24］和富马酸酯［21］比较的3 期试验中，瑞沙珠单抗组在16 周时的PASI90应答率优于各对照组。UltIMMa-1 和UltIMMa-2［22］试验中安慰剂组患者在16 周后接受了瑞沙珠单抗150mg/每12 周的措施，在52 周时PASI90、PASI100的应答率高于接受52 周的乌司奴单抗治疗组，与接受52 周的瑞沙珠单抗治疗组相当。一项长达2年的关于瑞沙珠单抗与安慰剂的疗效与对照的三期临床试验中［25］，16 周时，瑞沙珠单抗治疗组的PASI90、PASI100 应答率都远高于安慰剂组，分别为73.2%、83.5%和47.2%。104 周时，81.1%的连续接受瑞沙珠单抗治疗的患者达到PGA0/1，而在28 周后进入随机撤药期、接受安慰剂治疗的患者为PGA0/1的应答率为7.1%，停药后失去PASI90 应答的中位时间为210 天。安全性方面［21-25］，在上述所有三期临床试验中，瑞沙珠单抗治疗组的不良事件发生率与各对照组相似。瑞沙珠单抗常见的不良反应为鼻咽炎、腹泻、上呼吸道感染、头痛等，无潜伏结核激活、乙肝病毒再感染及念珠菌病等机会感染发生，发生的严重心血管不良事件、死亡事件等均认定与瑞沙珠单抗治疗无关。瑞沙珠单抗在真实世界的数据也证实了其良好的疗效与安全性。R.G.Borroni 等人［26］报道了的关于瑞沙珠单抗的真实世界研究（n=77）表明40 周时达PASI90 和PASI100 的患者分别为85.7%和62.3%；随访至52 周的29 名患者也能保持之前所达到的PASI 水平。该研究还认为既往对2 种以上生物制剂治疗抵抗为患者疗效的不利因素。然而，A.Ruggiero［27］等人进行的为期28 周的瑞沙珠单抗与古塞奇尤单抗的头对头疗效与安全性研究表明既往对生物制剂治疗抵抗不影响二者的临床结果；研究中有50%患者既往至少对一种生物制剂抵抗，包括抗TNF、抗IL-17 和/或抗IL-12/23 的生物制剂。

2.2.2 泰瑞珠单抗和米吉珠单抗 泰瑞珠单抗已或美国和欧盟批准用于治疗慢性斑块状银屑病，它是一种针对IL-23p19 亚单位的高亲和力人源化IgG1κ单克隆抗体；剂量为第0、4 周100mg 皮下注射，随后每周每12 周皮下注射100mg。两项3 期临床试验reSURFACE 1 和reSURFACE 2［28］证明了其治疗慢性斑块型银屑病的疗效。在resurface 1［28］试验中，患者被随机分为泰瑞珠单抗 100mg 组、200mg 组和安慰剂组三个治疗组，两个泰瑞珠单抗剂量组中均有超过60%的受试者在第12 周达到PASI75，而安慰剂组仅有6%。在reSURFACE 2［28］中，除reSURFACE 1 的三组外，还包括依那西普组。在第12 周，泰瑞珠单抗 100mg 组、200mg 组、依那西普和安慰剂组分别有61%、66%、48%和6%的受试者达到了PASI75。在reSURFACE 1 和reSURFACE 2［28］中，泰瑞珠单抗 100mg 组和200mg 组中PASI75、PASI90 应答率在各个时间点均相似。此外，在reSURFACE 2［28］试验第28 周时对依那西普反应不佳的患者转为接受泰瑞珠单抗后表现出临床改善，且其PASI75 应答率也与在基线时被随机分入泰瑞珠单抗组的受试者相似。R.B.Warren［29］等人随访了reSURFACE 1 试验泰瑞珠单抗组中在28 周时达PASI75 的患者，发现该组患者失去PASI75 应答的中位时间为142 天（100mg 组）和172 天（200mg 组），表明在临床诊疗中患者停用泰瑞珠单抗也能保持持久而稳定的疗效。A.B.Kimball等人［30］研究发现，停药复发（定义为停止泰瑞珠单抗治疗后最大PASI 值降低50%）后，再次泰瑞珠单抗治疗对患者仍然有效，且停药后再用药组与连续用药组在第64 周时PASI75、PASI90 的应答率相似。除此以外，在后续3 年和5 年的随访中，泰瑞珠单抗都表现出良好的疗效与安全性［31-32］。临床试验［28-32］中各组间的不良反应发生率相似，常见的为上呼吸道感染、注射部位反应、腹泻等，其他严重不良反应较为罕见。

米吉珠单抗是阻断IL-23p19 亚单位的人源化IgG4 单克隆抗体，目前关于其在治疗银屑病和炎症性肠病的研究正在进行中。在一项评估米吉珠单抗治疗中重度斑块状银屑病的疗效与安全性的2 期临床试验［33］中，205 名患者被随机分为安慰剂组和米吉珠单抗 30mg、100mg 或300mg 组，在第0 周、第8 周给药一次。在第16 周，米吉珠单抗 100mg 和300mg组患者的PASI90 应答率为67%和59%，而安慰剂组为0%。各组间不良反应发生率相似，常见的不良反应为病毒感染、呼吸道感染、注射部位疼痛和腹泻等。值得注意的是100mg 组和300mg 组中共有5 名患者出现高血压，而在30mg 组和安慰剂组中没有发生；另还有个别患者报告转氨酶高于10 倍正常上限值，提示我们需要进一步的研究来验证米吉珠单抗的安全性。目前关于米吉珠单抗治疗中重度斑块型银屑病的几项临床研究正在进行中。

综上所述，4 种靶向IL-23/Th17 细胞轴的生物制剂比美吉珠单抗、瑞沙珠单抗、泰瑞珠单抗及米吉珠单抗在已有的临床试验和真实世界数据中展现了良好的疗效与安全性。尽管它们的循证医学数据还相对比较有限，但随着研究的深入，除了为临床医生提供新的治疗选择外，或许它们能在既往治疗失败的患者中发挥更大的价值。