容积CT值量化判断5 mm以上肺结核病灶活动性的应用价值

魏赣辉 张加成 邱小伟

结核病为全球十大致死因素之一， 据世界卫生组织《2021年全球结核病报告》统计，2020年全球新增结核病患者约1000万例左右，死亡数约为150万例左右，预计在2021年和2022年形势会更加严峻[1]。因此，早期判断肺结核的活动性及早期治疗是控制结核病的关键。目前，临床上仍以CT扫描为判断肺结核活动性的首选方案，但由于常规CT阅片法主要通过病灶形态来判断肺结核的活动性，没有量化标准，不能满足临床精准治疗的需求。故笔者自2019年开始对肺结核患者胸部CT容积值的量化进行研究，探讨该方法是否具有判断肺结核活动性的辅助诊断价值，以及是否达到精准医疗的目的。

资料和方法

一、研究对象

回顾性分析浙江大学医学院附属杭州市胸科医院2013年1月至2017年5月临床确诊的224例肺结核患者胸部CT影像资料。将肺结核病灶按照形态分为纤维性病变、结节灶、块状病灶、厚壁空洞、实变、肺实质钙化灶[2]，通过ITK-SNAP软件(www.itksnap.org)勾画以上结核病灶的感兴趣区(region of interest,ROI)。通过2年的结核病灶随访，明确活动性肺结核患者120例，其中男性62例(51.7%)，女性58例(48.3%)，中位年龄为33(26，40)岁，活动性肺结核病灶216个；非活动性肺结核患者104例，其中男性56例(53.8%)，女性48例(46.2%)，中位年龄为33(31，38)岁，非活动性肺结核病灶128个；两组患者间性别和年龄的比较差异均无统计学意义(χ2=0.106，P=0.745；Z=-0.922，P=0.357)。本研究获得杭州市红十字会医院医学伦理委员会批准[批准号为(2020)快审(193)号]。

入组标准：(1)结核病患者均符合《WS 288—2017肺结核诊断》标准，所有肺结核病灶均经痰涂片、痰GeneXpert MTB/RIF检测、组织病理或CT扫描，以及抗结核药物治疗有效等方法确诊；(2)纳入的结核病灶均边界清晰，且在纵隔窗上最短径线均>5 mm，但常规CT阅片法均难以判断其活动性；(3)所有肺结核患者影像资料均为规范抗结核药物治疗后复查的胸部CT。

活动性肺结核判断标准[2]：入组患者经过2年随访，若结核病灶2年内无变化、临床上无活动性肺结核相关症状和体征、细菌学检查阴性，则判断为非活动性肺结核；若结核病灶增大或缩小，则无论临床上有无活动性肺结核相关症状和体征、细菌学检查阳性或阴性，均判断为活动性肺结核。

二、研究方法

1.图像采集：检查所用CT机为美国GE Bright Speed Elite 16排多层螺旋CT，管电压为120 kV，管电流为150 mAs，螺距为0.81～0.94。训练患者在吸气末屏气扫描，扫描范围从肺尖到肺底，扫描层厚、层间距均为2.5 mm，纵隔窗重建层厚5 mm，矩阵512×512。

扫描完成后再将CT图像以DICOM格式导入ITK-SNAP软件，勾画结核病灶的ROI。勾画ROI时，均应在纵隔窗上选取软组织密度、钙化密度部分进行勾画，并在病灶边界的各个方向后退1～2个像素，以减少部分容积效应的影响。再通过软件volume and statistic选项测算出病灶的容积CT值，再将勾画测得的肺结核病灶容积CT值数据导入SPSS 25.0软件中，选择平均值选项，可以得到平均容积CT值。ROI应不包括正常肺组织、支气管扩张、空洞空腔和气体部分等未含病理组织的成分，以免造成误差。另外，本研究将钙化灶纳入测量，发现有个别病灶通过容积CT值判断活动性与临床随访结果不相符，但从统计数据来看，对结果没有造成较大的影响。勾画结核病灶ROI、测量结核病灶容积CT值均严格按照上述标准由两位10年以上肺结核诊断经验的放射科主治医师和1名20年以上肺结核诊断经验的放射科副主任医师操作，如果对边界产生分歧则相互讨论，以副主任医师判断为主。

2.图像分析：所有CT图像均由2名高年资放射科副主任医师以双盲法进行阅片，分析CT图像的征象特点，判断肺结核的活动性。如果结论不一致，则由放射科集体讨论达成一致意见。正确率=判断正确的结核病灶数量/所有结核病灶的数量×100%。

三、统计学处理

采用SPSS 25.0软件对数据进行统计分析。非正态分布的计量资料采用“中位数(四分位数)”描述，组间差异的比较采用Mann-WhitneyU检验，以P<0.05为差异有统计学意义。采用受试者工作特征(receive operating characteristic, ROC)曲线预测肺结核活动性的最佳分类阈值并计算敏感度、特异度及ROC曲线下面积(AUC)，以及两种方法的检出效能和一致性Kappa检验。其中，Kappa值≥0.75为一致性较好，0.4～0.75为一致性一般，<0.4为一致性较差。

结 果

一、活动性和非活动性结核病灶的容积CT值检测情况

216个活动性结核病灶的平均容积CT值[32.38(28.17，36.23) HU]明显低于128个非活动性结核病灶的平均容积CT值[78.89(57.78，120.27) HU]，差异有统计学意义(Z=-15.439，P<0.001)。

二、活动性和非活动性结核病灶容积CT值的ROC曲线分析

通过绘制ROC曲线进一步分析活动性和非活动性肺结核病灶容积CT值，结果显示：当约登指数(敏感度+特异度-1)取最大值0.958时，最佳临界值为45.79 HU，对肺结核活动性判断的诊断敏感度为96.3%、特异度为100.0%，ROC曲线下最大面积为0.998(图1)。

图1 容积CT值对判断肺结核活动性的ROC曲线

三、 常规CT阅片与容积CT值判断肺结核活动性情况

以病灶活动性的诊断标准为参照，344个肺结核病灶中，纤维性病变48个、结节灶90个、块状病灶84个、厚壁空洞48个、实变66个、肺实质钙化128个。

用常规CT阅片法判断正确的结核病灶共计246个，正确率为71.5%；其中，活动性肺结核病灶155个，非活动性肺结核病灶91个。敏感度、特异度、一致率分别为71.8%、71.1%和71.5%。通过容积CT值判断正确的结核病灶为336个，正确率为97.7%；其中，活动性肺结核病灶208个，非活动性肺结核病灶128个，判断错误的8个病灶为伴有钙化灶的活动性肺结核实变病灶和结节灶，将其误诊为非活动性肺结核病灶，其敏感度、特异度、一致率分别为96.3%、100.0%、97.7%(表1)。

表1 以最终诊断结果为参照常规CT阅片法与容积CT值判断肺结核活动性的诊断效能

四、两种方法判断肺结核活动性临床示例

病例1～4，均行胸部CT扫描，以常规CT阅片法判断其活动性，均出现误诊；而以45.79 HU为测量的容积CT临界值判断其活动性，均与随访2年后病灶变化的最终临床诊断相一致，诊断准确率明显提高。具体示例见图2～20。

图2～4 患者，男性，39岁，常规CT阅片法将非活动性肺结核误诊为活动性左上肺结核。图2为胸部CT示左上肺不规则结节灶。图3为沿病灶边缘勾画ROI，并填充蓝色像素(箭头所示)。图4为ITK-SNAP软件计算出蓝色像素填充病灶的容积CT值为46.74 HU(>45.79 HU；判读为非活动性肺结核，随访发现病灶稳定，结果一致) 图5～8 患者，男性，51岁，常规CT阅片法将活动性肺结核误诊为非活动性左上肺结核。图5、7胸部CT分别为左上肺尖后段结节灶的肺窗与纵隔窗，图6、8胸部CT分别为左上肺尖后段纤维性病灶的肺窗和纵隔窗，病灶内均可见钙化影，测量其容积CT值均<45.79 HU(判读为活动性肺结核，随访发现病灶增大，结果一致) 图9～12 患者，男性，42岁，常规CT阅片法将非活动性肺结核误诊为活动性肺结核。图9、11胸部CT分别为右上肺尖段厚壁空洞的肺窗与纵隔窗，图10、12胸部CT分别为左下肺实变伴空洞的肺窗与纵隔窗，测量其容积CT值均>45.79 HU(判读为非活动性肺结核，随访2年病灶无变化，结果一致)图13～20 患者，女，60岁，常规CT阅片法将非活动性肺结核误诊为活动性右下肺结核。图13、17为患者2016年初诊胸部CT的肺窗与纵隔窗，示右下肺背段斑条结节状高密度影，边界尚清，可见“树芽征”(如长箭头所示)；图14和18、15和19、16和20分别为患者治疗1周后、1年后、近1年复查胸部CT的肺窗与纵隔窗，测量其容积CT值均>45.79 HU(判读为非活动性肺结核，随访期间病灶均无变化，结果一致)

讨 论

目前，临床医师通过胸部CT判断活动性肺结核的主要依据为病灶具有磨玻璃样改变、树芽征、小叶中心结节征、实变和厚壁空洞等征象；判断非活动性肺结核的主要依据为病灶呈纤维化、钙化改变。但是，这种目视方法没有量化标准，不能精确判断肺结核的活动性。而容积CT值法可以量化判断肺结核的活动性，容积CT值越小，活动性肺结核的可能性越大，容积CT值越大，非活动性肺结核的可能性越大。在本研究中，常规CT阅片法判断肺结核活动性的敏感度、特异度、一致率、Kappa值分别为71.8%、71.1%、71.5%和0.413，低于以往类似研究[3]，究其原因可能与本研究选择的研究对象的临床表现及常规CT征象均为难以判断的活动性肺结核有关。而通过容积CT值判断肺结核活动性的敏感度、特异度、一致率、Kappa值分别为96.3%、100.0%、97.7%和0.951，明显高于常规CT阅片法。说明通过容积CT值判断肺结核活动性的价值高，尤其是当阈值为45.79 HU时，其判断肺结核活动性的敏感度、特异度、一致率与Kappa值均达到了最佳状态。

容积CT值分析可用于判断肺结核病灶的活动性，是由肺结核的病理组成决定的。容积CT值越小(即密度越低)，活动性肺结核的可能性越大，容积CT值越大(即密度越高)，非活动性肺结核的可能性越大。当容积CT值(即密度)到达某个阈值以上时，病灶就会处于稳定状态。肺结核的病理组成是由渗出性病变、干酪性病变、肉芽肿性病变、纤维性病变和钙化构成[4-5]。渗出性病变为液体，CT值较低(0～10 HU)；干酪样坏死病灶内含有较多脂质[6]，CT值亦较低(为负值)；纤维性病变(40～80 HU)和钙化灶(>80 HU)的CT值均较高[5]。因此，通过容积CT值分析可以准确地将活动性肺结核与非活动性肺结核区分开来。

马骐[7]曾研究发现，活动性肺结核病灶与非活动性肺结核病灶的CT值差异有统计学意义，并将二者的分界CT值定为41 HU，这与本研究结果相似，但其分界CT值即阈值没有经过统计分析，且该研究只选取病灶中央部位的一个层面进行测量，因而其测量结果只能反映病灶中一个层面的密度。由于病灶每个层面的密度不一样，测量的结果也会有区别，使得测量结果可重复性不高。而本研究纳入了更多的肺结核患者，选择容积CT值测量整个结核病灶的平均密度，测量方法更规范，可重复性更高，结果更精确。杨钧等[8]将空洞分为浸润型空洞和纤维型空洞。浸润型空洞壁的组成成分为渗出性病变或干酪性病变，空洞壁的CT值较低，治疗后多明显好转，多诊断为活动性空洞性肺结核；纤维型空洞壁的组成成分为纤维灶、钙化灶，空洞壁的CT值较高，治疗后复查无明显变化，多诊断为非活动性空洞性肺结核，与本研究的结果一致。周树辉和段友方[9]对70例结核瘤患者从抗结核治疗前到6个月疗程结束时均进行了一系列胸部X线摄片及CT片动态观察，发现结核瘤早期瘤体松散，密度较低。而抗结核治疗后，随着治疗时间的延长，瘤体吸收体积缩小，密度增高，常伴钙化灶增多，这与本研究的结果也是相符的。

在抗结核治疗过程中，除了极少数肺结核病灶经抗结核治疗后完全吸收外，绝大多数活动性肺结核病灶的治疗转归是形成纤维性病灶、结节灶、块状病灶、硬化的空洞病灶和硬化的实变病灶[10]。这类结核病灶在治疗过程中被吸收，体积缩小，密度升高[4-5]，当密度及容积CT值到达某个阈值以上时，病灶就会处于稳定状态，瘤体不再增大或缩小，患者症状消失，细菌学检查转阴，活动性肺结核即转变为非活动性肺结核[4-5]。本研究是在常规影像分析方法的基础上，使用ITK-SNAP软件引入了容积CT值的分析，进一步提高了对肺结核活动性判断的影像学诊断效能。

ITK-SNAP软件是一种交互式的医学图像分割工具，主要用于医学图像的预处理，分割及配准。康书朝等[11]使用ITK-SNAP软件对60例经病理证实良恶性的肺结节进行分割，通过影像组学特征提取为良恶性肺结节鉴别诊断提供了客观依据。郭静丽等[12]通过ITK-SNAP软件对磁共振DWI上高信号梗死区和FLAIR上对应的急性脑梗死区进行分割，并通过人工智能深度学习构建了急性脑卒中发病时间的预测模型，从而使临床医生能够更快速准确地判断醒后卒中的发病时间，有利于指导临床个性化的溶栓治疗。曹明明和刘树学[13]应用ITK-SNAP软件在磁共振图像上手动分割32个严重退变的膝关节软骨，定量评价了膝关节的退变程度。在本研究中，笔者通过ITK-SNAP软件手动分割结核病灶并获得容积CT值是该软件的一个基本功能。今后若将其应用于影像组学分析及人工智能，期望可以更有利于提高肺结核活动性判断的准确性。

尽管容积CT值判断肺结核的活动性具有精确量化的优点，但也具有一些局限性：(1)为减小部分容积效应影响，笔者在本研究中选择的研究对象局限于肺窗上病灶边界清晰、无渗出性的病变，且在纵隔窗上最短径线大于5 mm的病灶，而在实际工作中，病灶符合该入选条件的比例并不高，比如磨玻璃影、树芽征、细纤维灶、粟粒小结节灶等均不符合纳入标准，存在选择性偏移，这同时也导致了本研究的统计学结果与临床随访结果非常接近，因此如何使该方法更广泛地适用于更多类型的结核病灶，尚有待于进一步研究解决。(2)由于人工勾画每个结核病灶各个层面的ROI，费时较长，导致这项研究的样本数量有限，有待于收集更多患者，使结果更加精确。(3)多层螺旋CT部分容积效应会导致测量的容积CT值不够准确，尤其是对较小病灶的影响更大。(4)由于是回顾性研究，CT扫描图像没有使用薄层扫描标准，将在进一步的研究中规范扫描条件，使结果更加精确。以上因素均会导致容积CT值的测量产生偏差，有待于进一步提高精确测量。

综上所述，通过测量肺结核病灶的容积CT值，量化了活动性肺结核与非活动性肺结核之间的差异，对于判断肺结核的活动性具有重要的临床应用价值，而将常规CT阅片法结合容积CT值综合判断肺结核活动性，有望进一步提高肺结核活动性判断的准确性。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献魏赣辉：提出、设计及实施研究，收集整理并分析数据，论文起草及修订；张加成和邱小伟：协助收集和整理数据