补肾化瘀安胎方联合地屈孕酮治疗早期先兆流产合并绒毛膜下血肿疗效及对孕酮、绒毛膜促性腺激素、免疫炎性因子的影响

魏占超，杨春霞，万 颖，赵志玲，刘亚非

(1.北京市通州区妇幼保健院，北京 101100;2.首都医科大学附属北京潞河医院，北京 101100)

早期先兆流产是指孕12周以前出现阴道少量出血，伴有腹胀、小腹坠痛、腰酸等感觉，但宫口未开，无妊娠物排出，子宫大小与停经时间相吻合的一类疾病，患者可继发绒毛膜下血肿(SCH)[1]。SCH主要为绒毛膜与蜕膜分离出血所致，超声显示孕囊和子宫腔之间存在无回声区或低回声区[2]。研究证实，SCH会增加胎膜早破、妊娠丢失、早产等不良妊娠结局的发生风险，且血肿持续时间越长，自然流产率就越高[3-4]。目前临床常采用孕激素制剂、解痉药物、免疫抑制剂及人绒毛膜促性腺激素等对早期先兆流产合并SCH进行治疗，但治疗效果有限，且盲目的补充孕激素易导致胎儿畸形[5-6]。中医认为冲任受损、胎元失固是早期先兆流产的基本病机，治宜采用固肾安胎之法，再结合西医常规治疗，能够充分发挥优势互补的作用[7]。本研究观察了地屈孕酮治疗基础上联合补肾化瘀安胎方治疗早期先兆流产合并SCH的疗效及对性激素、免疫炎性因子和妊娠结局的影响，旨在探讨更为有效的治疗方案。

1 资料与方法

1.1诊断标准 先兆流产西医诊断参照第8版《妇产科学》[8]中标准：停经伴早孕反应；尿妊娠试验为阳性；阴道出现少量出血，伴小腹疼痛或腰酸痛，无妊娠物排出；妇科检查未见宫颈口松开，胎膜无破损，子宫大小与孕周基本相符。SCH的诊断参照《妇产科超声图谱》[9]：阴道超声检查发现孕囊和子宫腔之间有无回声或低回声液性暗区。中医辨证参照《中医妇科学》[10]，属于肾虚血瘀证：主症为孕早期阴道出血，色紫黯，小腹坠痛，腰膝酸软；次症为耳鸣头晕，食少纳呆，夜尿频多；舌质黯，有瘀斑或瘀点，舌苔白或薄白，脉细涩。

1.2纳入标准 年龄20～40岁；孕周≤12周；生命体征稳定；均签署知情同意书。

1.3排除标准 由阴道炎、宫颈炎、宫腔占位性疾病及难免流产引起的阴道流血者；合并子宫肌瘤、卵巢肿瘤、生殖道畸形者；异位妊娠者；合并重要脏器功能障碍者；精神病患者；合并恶性肿瘤者；对本研究药物过敏者。

1.4一般资料 本研究严格遵守《赫尔辛基宣言》伦理学要求，按照上述诊断及纳入排除标准选择2020年9月—2021年3月北京市通州区妇幼保健院收治的100例早期先兆流产合并SCH患者，按照完全随机数字表法分成2组：观察组50例，年龄23～39(32.3±3.1)岁；孕周6～11(8.0±0.5)周；病程3～11(6.5±0.7)d。对照组50例；年龄21～38(32.4±3.0)岁；孕周7～11(8.1±0.6)周；病程3～10(6.6±0.6)d。2组患者一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

1.5治疗方法 对照组给予地屈孕酮片(荷兰Abbott Biologicals B.V.，进口药品注册证号：H20130110，规格：10 mg)10 mg/次口服，每日2次，连服2周。观察组在地屈孕酮治疗基础上联合补肾化瘀安胎方治疗，组方：山药30 g，白术、桑寄生、黄芪、覆盆子、党参、续断、莬丝子各15 g，生蒲黄5 g，三七末3 g。每日1剂，水煎分2次服，每次100 mL，连服14 d。

1.6观察指标

1.6.1SCH面积及SCH面积/孕囊面积 治疗前后使用腹部彩色多普勒超声或阴道超声测定患者SCH面积和孕囊面积，计算SCH面积/孕囊面积。

1.6.2血清性激素水平 取患者治疗前后空腹外周静脉血，采用化学发光分析法测定血清孕酮(P)、绒毛膜促性腺激素(β-HCG)水平。

1.6.3免疫炎性因子水平 取患者治疗前后空腹外周静脉血，使用酶联免疫吸附法检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、γ干扰素(IFN-γ)水平。

1.6.4阴道流血时间 记录并比较2组患者治疗后阴道持续流血时间。

1.6.5临床疗效 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[11]并结合超声检查评估2组治疗效果，痊愈：治疗5 d后阴道流血停止，小腹疼痛、腰酸痛等症状消失，超声检查未见绒毛膜下血肿，子宫大小与孕周基本相符；显效：治疗7 d后阴道流血明显减少，小腹疼痛、腰酸痛等症状明显好转，SCH面积减少≥60%，子宫大小与孕周基本相符；有效：治疗10 d后阴道流血明显减少，小腹疼痛、腰酸痛等症状有所改善，30%≤SCH面积减少<60%，子宫大小与孕周基本相符；无效：治疗14 d后阴道出血未止，小腹疼痛、腰酸痛等症状无缓解，SCH面积减少<30%，子宫大小与孕周基本相符或小于孕周。痊愈+显效+有效=总有效。

1.6.6妊娠结局 2组患者均随访至分娩，统计2组流产、早产及足月分娩情况。

1.6.7安全性 检测患者治疗前后尿常规、血常规、心电图、肾功能、肝功能指标，记录2组治疗不良反应发生情况。

2 结 果

2.12组SCH面积、SCH面积/孕囊面积比较 2组治疗后SCH面积、SCH面积/孕囊面积均明显缩小(P均<0.05)，且观察组均明显小于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组早期先兆流产合并绒毛膜下血肿患者治疗前后SCH面积、SCH面积/孕囊面积比较

2.22组血清β-HCG和P水平比较 2组治疗后血清β-HCG和P水平均明显升高(P均<0.05)，且观察组均明显高于对照组(P均<0.05)。见表2。

2.32组血清TNF-α和IFN-γ水平比较 2组治疗后血清TNF-α、IFN-γ水平均明显降低(P均<0.05)，且观察组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组早期先兆流产合并绒毛膜下血肿患者治疗前后TNF-α和IFN-γ水平比较

2.42组阴道流血时间比较 观察组治疗后阴道流血时间为(6.1±0.9)d，短于对照组的(11.4±1.6)d，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.52组治疗后临床疗效比较 观察组和对照组总有效率分别为92.0%和76.0%，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组早期先兆流产合并绒毛膜下血肿患者治疗14 d后临床疗效比较 例(%)

2.62组随访妊娠结局比较 观察组足月分娩率为84.0%，明显高于对照组的58.0%，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组早期先兆流产合并绒毛膜下血肿患者妊娠结局比较 例(%)

2.72组治疗安全性比较 2组治疗前后尿常规、血常规、心电图、肾功能、肝功能均无异常，治疗过程中也未见明显不良反应。

3 讨 论

近年来受饮食习惯改变、社会压力增大、生活环境变化及患者自身内分泌因素的影响，早期妊娠先兆流产的发生率明显增高，且50%以上的先兆流产患者并不能明确流产原因。SCH是妊娠早期的一种较特殊的病理形式，在超声下可见胎膜与宫壁之间形成新月状、三角形或多边形的无回声区。SCH多处边缘与子宫内口相连接，当血肿块发生破裂后，可引起阴道持续流血。SCH在妊娠期各阶段中均会发生，一般可在1～3个月内自行吸收，但如果血肿面积较大，则会持续存在整个妊娠期，对妊娠结局造成不良影响[12]。

目前研究认为，早期先兆流产合并SCH患者体内Th1型细胞因子处于优势控制地位，IFN-γ是Th1型细胞因子的一种，能够刺激蜕膜血管内皮细胞释放出大量的凝血酶原酶，进而促进凝血素原转换为活性凝血酶，最终导致蜕膜血管内发生凝血现象[13]。TNF-α水平与早期流产的发生也有一定关系，TNF-α过度分泌不利于胎儿生长，会引起早产或流产[14]。HCG是一种由胎盘合体滋养层细胞分泌释放的异源二聚体糖蛋白，由α-HCG和β-HCG两个亚单位组成。HCG水平随孕周增加而升高，在妊娠8～10周达到高峰值，具有促进黄体生成素生成，抑制黄体溶解，刺激P产生以维持妊娠的重要作用。妊娠早期β-HCG水平下降与先兆流产、先兆子痫、妊娠高血压、妊娠糖尿病等多种不良妊娠结局具有显著的相关性[15]。P在妊娠早期由卵巢妊娠滋养细胞和黄体产生，其能够降低妊娠子宫对缩宫素的敏感性，抑制子宫收缩，促进胚胎发育，P水平一旦降低，则预示先兆流产风险增加[16]。总之，血清β-HCG和P水平与早期先兆流产合并SCH孕妇的妊娠结局具有密切关系，二者水平越低，预示不良妊娠结局的发生风险越大。

早期先兆流产属中医“胎动不安”“胎漏”等范畴。中医认为妊娠正常维持需肾气充盛，气血旺盛以及冲任通盛。而胎漏的发生主要是因肾气、气血及冲任耗损所致，其中以肾气亏虚为主要病因。SCH主要是离经之血存积于机体内，归属中医“瘀血”范畴。因此早期先兆流产合并SCH主要病机为肾虚血瘀，以肾虚为本，血瘀为标，肾虚导致胎动不安，血瘀因其血不归经，表现为阴道持续出血。治宜补肾益精、活血化瘀。补肾化瘀安胎方中，桑寄生、续断、莬丝子共为君药，其中桑寄生强筋骨、补肝肾、安胎元；续断补肝肾、止崩漏、调血脉；莬丝子补肝肾、安胎元；以上三药合用能温补肾气。山药、白术、黄芪、覆盆子、党参共为臣药，山药补肾固精、补脾生津，能兼顾脾肾之气；白术、黄芪、党参健脾益气；以上五药能补脾肾之气，促使气血旺盛，胎元生长。生蒲黄、三七末共为佐使，二药直入血分，发挥化瘀止血之效，促使瘀去络通，胞宫气血畅达，胎有所养。诸药合而成方，共奏补肾益精、活血化瘀之功，促使血液归经，血肿消散，阴道流血停止，胎元自安。现代药理学研究表明，桑寄生有镇痛、抗炎、抗氧化、抗变态反应的作用[17]；山药有调节机体免疫力和抗氧化的作用[18]；白术有镇痛、抗炎、抗血小板、调节机体免疫力的作用[19]；黄芪有增强机体免疫力、提高性腺功能、抑制血小板聚集、抗血栓的作用[20]；党参有抗炎、抗氧化、抗应激、调节机体免疫力、抑制血小板聚集的作用[21]；蒲黄有显著止血作用[22]。

本研究结果显示，加用补肾化瘀安胎方治疗早期先兆流产合并SCH较单纯西医治疗可促进绒毛膜下血肿消散，缩短阴道流血时间，且可调节性激素分泌，改善免疫失衡，提高足月分娩率，分析与中药的多途径、多靶点作用机制有关。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。