俞氏化痰方联合盐酸二甲双胍治疗肾虚痰湿证多囊卵巢综合征疗效观察

俞 瑾，丁 杰，周 玲，张丹英，姚睿嫔，俞超芹

(海军军医大学第一附属医院(上海长海医院)，上海 200433)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是临床常见的以高雄激素血症和(或)高胰岛素血症为主要特征的一类多因性、临床表现多态性的内分泌代谢紊乱性疾病，又称Stein-Leventhal综合征(S-L综合征)。PCOS可引起多种近远期并发症，目前尚无理想的治疗方案，严重困扰着育龄期女性的生殖健康和生活质量。肥胖是PCOS的重要临床表现之一[1-2]，胰岛素增敏剂是治疗肥胖型PCOS的常用药物，但对患者便溏、带下等常见临床症状的改善效果并不明显，且具有一定的不良反应，如恶心、呕吐等，部分患者因不能耐受胃肠道反应而停药[3]。中医药在治疗PCOS方面发挥着重要作用，可以多方面改善患者的临床症状，且不良反应小，无药物依赖性。本团队前期研究发现，采用补肾清肝法治疗PCOS肝经湿热证患者疗效较好，但存在治疗时间长、患者依存性差等问题[4-5]。因此，中西医结合治疗受到越来越多患者的青睐。根据中医辨证，肥胖型PCOS患者的基本病机为肾虚痰湿，俞氏化痰方是治疗肾虚痰湿证PCOS的经验方。故本团队采用随机、对照的研究方法，观察了俞氏化痰方联合盐酸二甲双胍治疗肾虚痰湿证PCOS的临床疗效，旨在优化肾虚痰湿证PCOS的治疗方案，为其临床推广应用提供依据。

1 资料与方法

1.1诊断标准

1.1.1PCOS诊断标准 参照欧洲人类生殖和胚胎学会(ESHRE)和美国生殖医学会(ASRM)于2003年荷兰鹿特丹会议修订的PCOS诊断标准，即ESHRE/ASRM标准[6]：①稀发排卵或无排卵；②临床和(或)生化高雄激素血症：临床高雄激素症多表现为多毛、痤疮、秃顶等；生化高雄激素血症主要是睾酮(T)≥0.53 μg/L；③卵巢多囊样改变：超声提示卵巢的一侧或双侧见直径2～9 mm的卵泡≥10～12个，和(或)单侧卵巢体积≥10 cm3，卵泡的分布可忽略。以上3项中符合其中2项即可诊断。

1.1.2肾虚痰湿证中医辨证标准 参照国家中医药管理局发布的《中医病证诊断疗效标准》[7]及《实用中医妇科学》[8]制定的肾虚痰湿证诊断标准：①月经异常，常见临床症状如月经量少、闭经、月经稀发等；②胸闷，自觉喉间痰多；③大便溏泻；④形体肥胖，神疲肢倦；⑤舌质湿滑、舌苔白腻，沉脉或滑脉。具备①以及②～⑤4项中的任意2项即可诊断。

1.2纳入标准 ①同时符合上述PCOS的西医诊断标准和肾虚痰湿证中医诊断标准；②未行药物、饮食及运动等疗法干预；③曾行药物治疗但已停药3个月以上；④自愿参加本临床研究并签署知情同意书。

1.3排除标准 ①其他原因所导致的与PCOS临床和(或)内分泌征象(如库欣综合征、先天性肾上腺皮质增生、分泌雄激素的肿瘤以及药物引起的高雄激素血症等)相仿的疾病；②合并心、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病及精神病者；③过敏体质、对本处方中的已知药物过敏或可引起不适反应者；④资料不全，或无法判断疗效等影响疗效或安全性评价者。

1.4剔除标准 ①未按规定服用药物或者间断用药者；②使用其他可能干扰疗效评价的药物，以致无法正常评估者。

1.5脱落标准 ①自行退出者；②患者出现不适合继续治疗情况需退出者；③失访者。

1.6一般资料 本研究通过海军军医大学第一附属医院伦理审查(ChiECRCT-20160050)。采用随机、对照临床试验研究方法，收集2018年1月—2020年12月就诊于海军军医大学第一附属医院中医妇科门诊的肾虚痰湿证PCOS患者318例，按照随机数字表法将患者分为对照组与治疗组，每组159例。

1.7治疗方法 自月经周期或黄体酮撤退性出血第4天开始，对照组患者给予盐酸二甲双胍片(格华止，中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023371，规格：0.85 mg/片)口服，1片/次，2次/d，随餐服用；治疗组患者给予盐酸二甲双胍口服(方法同对照组)及俞氏化痰方煎服，组方：北苍术15 g、六神曲12 g、香附15 g、姜半夏12 g、茯苓12 g、当归15 g、枸杞15 g、桑椹15 g、郁金12 g、玫瑰花12 g、皂角刺15 g、夏枯草15 g、海藻15 g、石菖蒲15 g、炒白芍15 g、陈皮9 g，1剂/d,由海军军医大学第一附属医院中药房统一制备成水煎剂约300 mL，150 mL/次，2次/d，经期停服。2组患者均连续治疗3个月经周期，并于治疗后随访3个月。

1.8观察指标

1.8.1体质指数(BMI)、腰臀比及临床症状评分 记录2组患者治疗前后BMI、腰臀比(腰围/臀围)及多毛、痤疮、黑棘皮症评分。多毛参照Ferriman-Gallwey评分标准(评估部位包括上唇、下颌、胸、背上部、上腹部、下腹部、臂、腿)，痤疮参照Rosenfield评分标准(按照无、轻微、轻、中、重、囊性记0,1,2,3,4,5分)，黑棘皮症参照黑棘皮症评分标准(0分：无黑棘皮症；1分：颈部和腋窝有细小疣状斑块，伴/不伴受累皮肤色素沉着；2分：颈部和腋窝有粗糙疣状斑块，伴/不伴受累皮肤色素沉着；3分：颈部和腋窝、躯干粗糙疣状斑块，伴/不伴受累皮肤色素沉着)。

1.8.2中医症状分布情况 记录2组治疗前后月经不调、神疲肢倦、胸闷痰多、大便溏泻、带下量多患者构成比。

1.8.3血清性激素及代谢相关指标 分别于治疗前后采集2组患者月经周期第2～5天静脉血，采用放射免疫法检测血清性激素[T、雌二醇(E2)、促黄体生成素(LH)、促卵泡生成素(FSH)、硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)]及代谢相关指标[空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)及餐后30 min、60 min、120 min、180 min胰岛素]水平，结合公式计算胰岛素曲线下面积[IAUC=0.5×(FINS+餐后180 min胰岛素)+0.75×餐后60 min胰岛素+餐后30 min胰岛素+餐后120 min胰岛素]、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR = FPG×FINS/22.5)及胰岛素敏感指数[ISI=1/(FPG×FINS)]。

1.8.4排卵率及妊娠率 统计2组患者的周期排卵率及有妊娠要求患者的妊娠率。2组患者治疗及随访期间均连续监测基础体温(BBT)，根据公式计算患者的周期排卵率，周期排卵率=排卵周期数/(排卵周期数+未排卵周期数)×100%；有妊娠要求的患者，在治疗期间于患者月经周期的第5天联合应用枸橼酸氯米芬胶囊(上海衡山药业有限公司,国药准字H310211071，50 mg/d，连服5 d)，随访患者的妊娠情况并计算妊娠率，妊娠率=妊娠患者例数/有妊娠要求患者总例数×100%。

1.8.5综合疗效 参照《中药新药临床研究指导原则》[9]制定疗效评定标准，评估2组综合疗效。痊愈：月经恢复正常周期，各项临床症状、中医症状消失或基本消失，实验室检测指标恢复正常，BBT双相或妊娠；显效：治疗后月经周期接近正常周期(42 d以内)，各项临床症状、中医症状明显改善，实验室检测指标一定程度恢复，BBT至少有一次双相；有效：治疗后月经3个月内来潮1次以上，各项临床症状、中医症状及实验室检测指标一定程度恢复；无效：治疗后月经周期未见改变，各项临床症状、中医症状及实验室检测指标无明显变化。

1.8.6安全性 密切观察2组患者治疗及随访期间的不良反应。

2 结 果

2.12组患者一般情况比较 2组患者均完成研究，2组患者入组时年龄、病程比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 2组肾虚痰湿证多囊卵巢综合征患者治疗前基线资料比较

2.22组患者治疗前后BMI、腰臀比及临床症状评分比较 治疗前，2组患者BMI、腰臀比及多毛、痤疮、黑棘皮症评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后，2组患者BMI、腰臀比、黑棘皮症评分和治疗组患者痤疮评分均明显降低(P均<0.05)，且治疗组患者痤疮评分、黑棘皮症评分均明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组肾虚痰湿证多囊卵巢综合征患者治疗前后BMI、腰臀比及多毛、痤疮、黑棘皮症评分比较

2.32组患者治疗前后中医症状分布情况比较 治疗前，2组患者月经不调、神疲肢倦、胸闷痰多、大便溏泻、带下量多症状占比比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后，治疗组月经不调、神疲肢倦、胸闷痰多、大便溏泻、带下量多症状占比均明显低于治疗前及对照组(P均<0.05)，对照组仅月经不调症状占比明显降低(P<0.05)。见表3。

表3 2组肾虚痰湿证多囊卵巢综合征患者治疗前后中医症状分布情况比较 例(%)

2.42组患者治疗前后血清性激素及代谢相关指标比较 治疗前，2组患者除T及LH外，其余各项性激素及代谢指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后，对照组患者LH、LH/FSH及餐后60 min胰岛素、餐后120 min胰岛素、餐后180 min胰岛素水平和IAUC均明显降低(P均<0.05)；治疗组患者E2、LH、LH/FSH、FINS、餐后60 min胰岛素、餐后120 min胰岛素、餐后180 min胰岛素水平以及HOMA-IR、IAUC均明显降低(P均<0.05)，ISI明显升高(P<0.05)；治疗后组间比较，治疗组E2、LH/FSH、FINS、餐后120 min胰岛素、餐后180 min胰岛素水平及HOMA-IR、IAUC均明显低于对照组(P均<0.05)，ISI明显高于对照组(P<0.05)。见表4～6。

表4 2组肾虚痰湿证多囊卵巢综合征患者治疗前后血清性激素水平比较

2.52组患者治疗期间及随访期间排卵及妊娠情况比较 对照组121例、治疗组124例患者无妊娠要求，治疗组和对照组患者的周期排卵率分别为72.45%(539/744)和32.23%(234/726),治疗组显著高于对照组(P<0.05)。对照组38例、治疗组35例患者要求妊娠，治疗组和对照组患者的妊娠率分别为45.71%(11/38)和28.95%(16/35)，治疗组显著高于对照组(P<0.05)。

表5 2组肾虚痰湿证多囊卵巢综合征患者治疗前后胰岛素水平比较

表6 2组肾虚痰湿证多囊卵巢综合征患者治疗前后代谢相关指标比较

2.62组患者综合疗效比较 治疗组总有效率为82.39%，对照组为48.42%，治疗组明显高于对照组(P<0.05)。见表7。

表7 2组肾虚痰湿证多囊卵巢综合征患者治疗3个月后综合疗效比较 例(%)

2.72组患者不良反应发生情况比较 治疗期间，对照组有6例(3.77%)出现恶心，33例(20.75%)出现胃纳差、食欲不振，17例(10.69%)出现腹泻症状，治疗结束停药后症状好转，不良反应总发生率为35.22%(56/159)；治疗组有11例(6.92%)出现胃纳差、食欲不振，9例(5.66%)出现腹泻症状，治疗结束停药后症状好转,不良反应总发生率为12.58%(20/159)。治疗组不良反应发生率明显低于对照组(P<0.05)。

3 讨 论

PCOS是一种严重困扰育龄期女性身心健康的内分泌代谢紊乱性疾病，其病因病机复杂，与遗传、环境及精神心理因素密切相关[10]。PCOS患者发生生殖功能障碍、2型糖尿病和心血管疾病的风险指数显著高于健康女性[11]。高胰岛素血症是PCOS的重要内分泌特征之一，肥胖是伴有高胰岛素血症PCOS的重要临床表现。有临床研究报道，30%～75%的PCOS患者伴有肥胖，其肥胖类型多为中心性肥胖(腰臀比>0.85)[12-13]。现代医学研究显示，PCOS患者肥胖症状的发生与PCOS的发生发展互为因果，PCOS患者体内增多的游离睾酮可增强α-肾上腺素的抗脂肪分解作用，进而导致脂肪积聚；另外体内存在大量雄激素时，性激素结合球蛋白表达水平下降，增加的游离雄激素与脂肪组织中的雄激素受体相结合，使脂肪细胞分裂、脂肪生长；而腹部和脏器脂肪的积聚也可进一步导致高雄激素血症的发生，两者相互作用，相互促进，以致恶性循环[14]。

中医根据PCOS的临床表现将其归属于“月经后期”“闭经”“无子”“断绪”“癥瘕”等病症的某些证候范畴。2016年形成的《多囊卵巢综合征中西医结合诊断分型规范专家共识(草案)》[15]将PCOS分为肾虚痰湿证、肾虚肝郁证、肾阴虚痰阻血瘀证3种证型。其中肾虚痰湿证PCOS临床主要表现为月经稀发或迟闭、量少色淡，其人多体型肥胖，或伴有神疲肢倦、咳喘痰多、大便溏泻，带下量多，舌淡苔白腻或伴有齿痕，脉沉或滑等。《丹溪治法心要》有云：“肥白人多痰湿。”叶天士在《临证指南医案》中也指出：“夫肌肤柔白属气虚，外似丰溢，里真大怯，盖阳虚之体，惟多痰多湿。”因此超重或肥胖的PCOS患者多属痰湿之证。《景岳全书·杂证谟》：“五脏之病，虽俱能生痰，然无不由乎脾肾，盖脾主湿，湿动则为痰；肾主水，水泛亦有痰。故痰之化，无不在脾；而痰之本，无不在肾。所以凡是痰证，非此即彼，必与二脏有涉。”肾藏精，为先天之本、天癸之源，主人体的生长发育与生殖，肾虚为PCOS的发病根本；肾主水，肾阳虚不能制水，则水泛为痰；脾主运化，为后天之本、气血生化之源，肾阳虚不能温煦脾阳，脾失温煦，水湿失运，聚而成痰，痰浊阻滞胞宫；或寒湿外袭，脾肾之阳被困，气化失司，水湿潴留，积而成痰，阻滞胞宫，冲任不通，月事不调。《丹溪心法》《金匾钩玄》中明确阐述：“但凡妇人痰多体质，大都为体肥气虚，痰多可致月经色淡、过期，经血不及期而下多或经闭不行。”《景岳全书·杂证谟》：“水湿内停，聚液成痰，痰湿壅滞冲任，致月经后期、闭经、不孕。”由此可见，肾虚痰湿不仅是PCOS的重要致病因素，还是PCOS的重要病理产物，肾虚痰湿证是PCOS的基本证型之一。

目前对于超重或肥胖的PCOS患者，减重是治疗的关键[16]。对PCOS患者首先推荐调整生活方式，克服个人不良饮食及生活习惯，但需要专业人士的指导以及患者的持之以恒，效果难以及时呈现，很多患者转而寻求医生的帮助。胰岛素增敏剂如盐酸二甲双胍、吡格列酮等具有一定的治疗作用，但对患者综合临床症状的改善并不明显，同时也具有一定的不良反应，很多患者不能耐受胃肠道等反应而停药，一定程度上影响其治疗效果。中医药可以多靶点调节PCOS患者的内分泌代谢，恢复卵巢功能，促进排卵及妊娠，且无药物依赖性，安全性较好，但存在见效慢、患者依从性差等问题，一定程度上制约了其临床推广应用。如何解决中、西医药物在各自领域治疗PCOS的弊端，充分发挥其治疗优势，为PCOS患者提供更优的治疗方案，是临床医师关注的热点问题。

俞氏化痰方是本团队根据中医学理论并结合多年临床经验自主创制的治疗肾虚痰湿证PCOS患者的临床验方，方中以北苍术、茯苓、姜半夏、枸杞子、桑葚子为君药，以皂角刺、夏枯草、海藻、石菖蒲为臣药，佐以当归、香附、白芍、郁金、玫瑰花，以陈皮、六神曲为使药；全方重在补肾健脾、豁痰祛湿，辅以理气、养血活血药以通经利水，在长期的临床实践中取得了较满意的临床疗效，目前已申获国家发明专利(一种治疗肥胖型多囊卵巢综合征的中药组合物及其药物制剂，ZL201410186011.3)。本研究发现，俞氏化痰方联合盐酸二甲双胍治疗肾虚痰湿证PCOS患者，可明显改善患者月经不调、痤疮、神疲肢倦、胸闷痰多、便溏、带下等症状，可显著降低BMI、腰臀比，纠正性激素及内分泌代谢紊乱，促进患者排卵并有益于患者妊娠，其临床总有效率显著高于单纯应用盐酸二甲双胍，不良反应发生率显著低于单纯应用盐酸二甲双胍。提示俞氏化痰方对盐酸二甲双胍具有一定程度的减毒增效作用，值得临床推广应用。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。