急性缺血性脑卒中病人脑小血管病总体负荷严重程度与溶栓后出血转化的相关性分析

王 静，兰希福，管叶明，赵曼丽

急性缺血性脑卒中病人致残率和死亡率均较高，重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓是目前临床治疗急性缺血性脑卒中的有效手段之一，可显著改善病人预后，降低致残风险[1]，病人溶栓同时可发生多种并发症，其中以出血转化(HT)凶险，因此，急性缺血性脑卒中病人接受溶栓治疗前应充分了解可能导致HT发生的危险因素，制定个体化治疗方案，对上述因素进行干预以降低溶栓后HT风险[2]。脑小血管病(CSVD)是由于多种因素影响病人颅内微动脉、小动脉、微静脉、毛细血管及小静脉，导致的一系列临床病理综合征，表现为大脑深部白质结构和灰质受损。CSVD导致多种病症发生，包括认知功能障碍和脑卒中[3-4]。CSVD在MRI影像学表现为脑白质高信号(WMH)、血管周围间隙(PVS)、皮质下梗死、脑微出血和脑萎缩，CSVD总体负荷评分可评估CSVD总体负荷严重程度[5]。本研究回顾性分析80例接受静脉溶栓治疗的急性缺血性脑卒中病人临床资料，旨在探讨CSVD总体负荷严重程度、临床特征及实验室指标与急性缺血性脑卒中病人静脉溶栓后出现HT的关系，为临床采取相应的措施降低溶栓后HT发生率提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析中国人民解放军海军安庆医院2018年1月—2020年12月80例接受rt-PA静脉溶栓治疗的急性缺血性脑卒中病人的临床资料，根据24 h后是否出现HT将病人分为HT组(29例)与非HT组(51例)。纳入标准：符合急性缺血性脑卒中诊断标准[6]；已完成rt-PA静脉溶栓；年龄≥18岁；临床资料完整。排除标准：存在静脉溶栓禁忌证；既往脑卒中遗留严重后遗症；精神疾病；存在交流障碍无法配合本研究。

1.2 方法

1.2.1 rt-PA用法 rt-PA标准剂量0.9 mg/kg，最大剂量为90 mg，其中10%的rt-PA在1 min内静脉推注，余下90%静脉微量泵泵入，持续1 h。

1.2.2 HT诊断标准 溶栓24 h，应用头颅CT复查病人是否发生HT，病情加重时随时复查，根据影像学结果分为出血性梗死(梗死病灶边缘少量点状渗血或梗死范围内片状出血，无占位效应)和脑实质出血(血肿大小>30%梗死面积，轻微占位效应)[7]。

1.2.3 临床资料 收集入院前两组年龄、性别、体质指数(BMI)、糖尿病史、心室纤颤史、高血压史、吸烟史、TOAST分型(大动脉粥样硬化型、心源性栓塞型、小动脉闭塞型、其他类型)、收缩压、舒张压、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、C反应蛋白(CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、CSVD严重程度。抽取病人静脉血5 mL，采用氧化酶法测定TC和TG水平，直接法测定HDL-C和LDL-C水平，免疫透射比浊法测定CRP水平，高效液相色谱分析法测定Hcy水平。NIHSS评分0～42分，可用于评定急性缺血性脑卒中病人神经功能损伤严重程度，评分越高提示神经功能损伤越严重，NIHSS评分<5分为轻度，NIHSS评分≥5为中重度。采用CSVD总体负荷评分量表[8]评估病人CSVD严重程度，分为脑白质高信号(WMH)、脑微出血、周围血管间隙(PVS)、腔隙性脑梗死4部分，分别计0～4分，评分越高，病人CSVD总体负荷越严重，其中0分或1分为轻度，2分为中度，3分为重度。

1.3 研究方法 ①比较两组临床资料。②将差异有统计学意义的因素纳入Logistic模型，行量化赋值，以HT发生为因变量(是=1，否=0)，以年龄、糖尿病史、心室纤颤史、CRP、NIHSS评分、CSVD严重程度为自变量，明确急性缺血性脑卒中病人溶栓后发生HT的危险因素。

2 结 果

2.1 急性缺血性脑卒中病人溶栓后发生HT的单因素分析 两组性别、BMI、高血压史、吸烟史、TOAST分型、收缩压、舒张压、FPG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Hcy比较，差异无统计学意义(P>0.05)；HT组年龄≥60岁、糖尿病、心室纤颤史、CRP≥10 mg/L、NIHSS评分≥5分、CSVD严重程度重度病人比例高于无HT组(P<0.05)。详见表1。

表1 急性缺血性脑卒中病人溶栓后发生HT的单因素分析

(续表)

2.2 急性缺血性脑卒中病人溶栓后发生HT的多因素Logistic回归分析 将差异有统计学意义的因素纳入Logistic模型，进行量化赋值，因变量为急性缺血性脑卒中病人溶栓后是否发生HT(是=1，否=0)，自变量为年龄(≥60岁=1，<60岁=0)、糖尿病史(有=1，无=0)、心室纤颤史(有=1，无=0)、CRP(≥10 mg/L=1，<10 mg/L=0)、NIHSS评分(≥5分=1，<5分=0)、CSVD严重程度(中度或重度=1，轻度=0)。多因素Logistic回归分析结果显示，年龄≥60岁、糖尿病史、心室纤颤史、CRP≥10 mg/L、NIHSS评分≥5分、CSVD中度或重度是急性缺血性脑卒中病人溶栓后发生HT的危险因素(P<0.05)。详见表2。

表2 急性缺血性脑卒中病人溶栓后发生HT的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

急性缺血性脑卒中发病以老年人为主，随着我国人口老龄化加剧，急性缺血性脑卒中发病率呈升高趋势，目前，静脉溶栓是有效的治疗方式，疗效确切，可显著降低病人死亡率和致残率，但溶栓治疗并发症较多，其中HT是静脉溶栓严重的并发症之一[9]。HT多在溶栓完成或溶栓后24 h内出现，HT发生与缺血-再灌注损伤、侧支循环形成及病变血管周围炎症反应等密切相关，HT病人脑部血液从出现缺血性改变的动脉中漏出，在血压作用下导致病变动脉破裂出血，破坏病人脑部正常的神经功能及血液循环，导致严重不良预后[10]。由于HT高破坏性和高发生率，临床需找到影响溶栓后发生HT的危险因素，对存在危险因素的病人采取针对性干预措施，可降低溶栓后HT发生率。

本研究结果显示，HT组年龄≥60岁、糖尿病史、心室纤颤史、CRP≥10 mg/L病人比例高于无HT组。提示上述因素可能是导致急性缺血性脑卒中病人溶栓后发生HT的危险因素。年龄较大的病人体内免疫能力和机体调节能力较差，且常伴有高血压、糖尿病等慢性疾病，溶栓后发生HT可能性较大[11]。糖尿病病人体内持续较高的血糖可促进乳酸堆积，加速缺血神经元无氧酵解，促使基质金属蛋白酶产生，加重脑水肿程度，同时破坏细胞膜离子通道，提高血脑屏障通透性，导致HT发生[12]。心室纤颤导致血栓形成、脱落，溶栓治疗后易出现栓子溶解、破裂现象，引起侧支循环血管破裂，同时脱落栓子可能堵塞血管，血管缺氧变性后恢复血流灌注，出现血流再灌注损伤，导致HT发生[13]。CRP水平较高时加剧体内炎症反应，血管内皮细胞受到炎症刺激时加重氧化应激反应，血管内皮功能受损，血脑屏障功能障碍，极易发生HT[14]。

HT组NIHSS评分≥5分、CSVD重度病人比例高于无HT组，上述因素可能是导致急性缺血性脑卒中病人溶栓后发生HT的危险因素。溶栓前NIHSS评分较高，病人脑梗死面积越大，血脑屏障通透性增加，梗死区血管受损数量较多，血管内皮破坏越严重，导致溶解血栓后出现再灌注损伤可能性增加，受到压迫后血管破裂可能性加大，增加HT可能性[15]。CSVD总负荷严重的病人脑内神经储备功能下降，脑组织对缺氧缺血和其他损伤增加易感性，急性缺血性脑卒中病人CSVD总负荷较重时可能破坏大脑神经网络结构和脑白质的微观结构，从而损害脑部代偿机制和可塑性，减缓急性缺血性脑卒中病人神经功能恢复，溶解血栓后恢复较慢，HT发生率增加[16]。CSVD负荷严重程度可反映全脑小血管长期损伤累积情况，CSVD负荷越严重提示病人脑部血管损伤数量越多，发生HT可能性越大。CSVD负荷有多种类型，其中WMH与急性缺血性脑卒中病人溶栓后出现HT有关已得到证实，WMH病人溶栓后发生HT可能性为无WMH病人的2倍，对HT的影响与出血部位有较大关系，多与脑实质HT有关，脑微出血与溶栓后发生HT的相关性已得到证实[17-18]。

多因素Logistic回归分析结果显示，年龄≥60岁、糖尿病史、心室纤颤史、CRP≥10 mg/L、NIHSS评分≥5分、CSVD中度或重度是急性缺血性脑卒中病人溶栓后发生HT的危险因素，因此对急性缺血性脑卒中病人进行静脉溶栓治疗时应关注相关危险因素，并采取相应干预措施，降低溶栓后HT发生率。

综上所述，年龄、糖尿病、心室纤颤史、CRP、NIHSS评分、CSVD严重程度是急性缺血性脑卒中病人溶栓后发生HT的危险因素，临床应对存在相关危险因素的病人采取相应的干预措施降低溶栓后HT发生率。