苦碟子注射液治疗急性脑梗死临床疗效的Meta分析

郭文娟，喻 鑫，李蕊萍，马瑞雪，张綦慧

急性脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)是由脑部供血动脉狭窄或闭塞导致的局部脑组织缺血缺氧坏死。大脑动脉闭塞后，每分钟大约有200万个脑细胞死亡[1]。时间就是大脑，在4.5 h以内给予紧急静脉溶栓治疗，可最大限度恢复脑部供血，挽救缺血半暗带[2]。但有研究指出，即使满足发作后4.5 h内溶栓治疗的条件，溶栓效果也未必肯定，1 h以内接受溶栓的病人中仅50%可以痊愈，在3.0～4.5 h内溶栓的病人，仅7%可被治愈[1]。而对于绝大部分前来急诊就诊的病人，在明确诊断后也已超过溶栓最佳时间。因此，临床上大部分病人就诊后给予二级预防治疗，如降压、抗凝、抗血小板聚集等。王永炎院士提出“毒”理论，认为邪气亢盛败坏形体即转化为毒。中风后，可产生热毒，毒邪可破坏形体，损伤脑络[3]。认为急性脑梗死病人发病后3～5 d内表现出的高热、烦躁、神昏谵语、舌红绛苔黄、脉洪数、起病急骤等症状为“火毒证”表现，是病情加重、恶化乃至死亡的重要标志[4]。以“火毒”为切入点，中药苦碟子引起学者们的高度关注，苦碟子具有清热解毒、活血止痛的功效，主要化学成分为腺嘌呤核苷、黄酮、生物碱等，具有扩张脑血管、改善微循环、降低氧代谢、抗血小板聚集作用[5]，并逐渐应用于临床。本研究旨在系统评价苦碟子注射液联合常规二级预防药物治疗急性脑梗死病人的临床随机对照试验(randomized control trial，RCT)文献，以期对苦碟子注射液治疗急性脑梗死的疗效和安全性进行评价，更准确地指导临床用药，此过程参考PRISMA声明中的报告条目清单进行。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 纳入苦碟子注射液治疗急性脑梗死的RCT，对照组给予治疗急性脑梗死的常规药物，试验组在常规药物治疗基础上加用苦碟子注射液。

1.1.2 研究对象 纳入研究的病例均符合急性脑梗死诊断标准[6]，病人的发病时间在72 h以内，且年龄、性别、合并基础疾病方面差异无统计学意义(P>0.05)，研究数据基线可比。

1.1.3 干预措施 对照组采用常规抗凝、改善脑供血、控制血压、吸氧、降颅压、营养脑细胞及改善神经细胞代谢等常规药物治疗；试验组在对照组基础上加用苦碟子注射液。

1.1.4 结局指标 ①总有效率；②美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分；③日常生活能力评分(Barthel指数)；④血清炎性因子[超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)]；⑤血流动力学指标(凝血酶原时间、血浆黏度、纤维蛋白原、血小板计数)；⑥不良反应。

1.1.5 排除标准 非RCT；统计方法不恰当的文献；重复发表文献；综述；基础研究或动物实验；数据不完整或有误的文献。

1.2 文献检索策略 用主题词结合自由词的方式，通过计算机进行检索，以“Kudiezi”“Kudiezi Injection”“acute cerebral infarction”为关键词，检索EMbase、PubMed、the Cochrane Library、Web of Science等英文数据库；以“苦碟子”“苦碟子注射液”“急性脑梗死”为关键词，检索中国知网(CNKI)、万方数据库(WanFang Data)、中国生物医学文献数据库(CBM)和维普(VIP)等中文数据库，收集苦碟子注射液治疗急性脑梗死的RCT，检索时限为2011年1月—2021年2月。

1.3 资料提取及方法学质量评价 由3名研究人员独立进行文献筛选及资料提取，意见不一致时通过讨论解决。提取的资料包括第一作者姓名、发表时间、样本量、研究类型、干预措施、结局指标及不良反应等。按照Cochrane系统评价手册推荐的偏倚风险评价标准[7]进行方法学质量评价，包括随机方法、分配隐藏、是否采用盲法、结果数据的完整性、选择性报道研究结果及其他偏倚等方面。将研究质量分为3级，A级(低度偏倚)：满足所有评价标准；B级(中度偏倚)：有1项或1项以上标准未提及或描述不清；C级(高度偏倚)：有1项或多项不满足。

1.4 统计学处理 采用Stata 13.1/Review Manger 5.3软件对纳入的研究结果进行数据分析。定量资料以均方差(MD)和95%置信区间(CI)表示，首先用χ2检验对纳入研究进行异质性检验，当组内各研究间统计学异质性较小时(P≥0.1，I2≤50%)，采用固定效应模型；如各研究间统计学异质性较大时(P<0.1，I2>50%)，分析异质性的来源，必要时采用亚组分析降低异质性，若仍存在较大异质性则采用随机效应模型。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初步检索到文献364篇，阅读标题和摘要剔除明显不符合纳入标准的文献，仔细阅读文献后最终纳入符合标准的文献27篇[8-34]。纳入文献的筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程及检索结果

2.2 纳入文献的基本特征 27项研究均描述对照组与试验组基线可比。总样本量3 444例，其中，对照组1 720例，试验组1 724例。纳入文献的基本特征见表1。所有研究均未提及分配隐藏及盲法，例如仅提及随机分配字样，未提及是否对所有病人及评估人员实施盲法。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 纳入研究的质量评价 27项研究中，7项研究[8，12-15，17，21]报道采用随机数字表法，1项研究[28]采用SPSS软件进行随机分配，1项研究[33]采用中央随机系统进行随机分组，3项研究[9，11，20]未提及随机字样，其余研究均未报道随机的具体实施方案，仅提及随机字样。纳入研究均未提及随机隐藏，均未提及盲法；根据Cochrane偏倚风险评估标准，纳入的27篇文献中，A级文献0篇，B级文献23篇，C级文献4篇。纳入研究的偏倚风险情况见图2。

图2 偏倚风险汇总图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率 24项研究[8-24，26-32]报道了总有效率。I2=0%且P=1.000提示异质性较小，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组总有效率高于对照组[OR=1.22，95%CI(1.09，1.38)]。详见图3。

图3 两组总有效率比较的Meta分析森林图

2.4.2 NIHSS 评分 19项研究[8-10，12，14-17，20，22，24-28，31-34]报道了NIHSS评分。I2=94.6%且P<0.001，提示各研究间异质性较大，逐一筛查异质性来源，仍不能降低各组间异质性，因此，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组NIHSS评分优于对照组[SMD=-1.69，95%CI(-2.08，-1.29)]。详见图4。

图4 两组NIHSS评分比较的Meta分析森林图

2.4.3 Barthel指数 13项研究[9-10，12-17，19-20，25-26，28]报道了Barthel指数评分。I2=87.8%且P<0.001，提示异质性较大，逐一排查后，异质性无改善，因此，采用随机效应模式进行 Meta分析。结果显示，治疗组Barthel指数优于对照组[SMD=1.53，95%CI(1.19，1.87)]。详见图5。

图5 两组Barthel指数比较的Meta分析森林图

2.4.4 血清炎性因子 9项研究[10，12，14，16，19，22，25-26，28]报道了hs-CRP；5项[9-10，12，16，25]研究报道了IL-6；3项[10，19，28]研究报道了IL-8；5项[9，12-13，16，25]研究报道了TNF-α。经异质性检验，4项结局指标间存在明显异质性(P<0.001，I2=92.9%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组hs-CRP[SMD=-1.68，95%CI(-2.19，-1.17)]、IL-6[SMD=-1.85，95%CI(-2.65，-1.06)]、IL-8[SMD=-1.29，95%CI(-1.49，-1.09)]、TNF-α[SMD=-2.35，95%CI(-3.35，-1.34)]水平均低于对照组。详见图6。

图6 两组血清炎性因子水平比较的Meta分析森林图

2.4.5 血流动力学指标 5项研究[15，20，22，27，31]报道了凝血酶原时间；4项研究[23-24，29，32]报道了血浆黏度；7项研究[15，20，22-23，27，31-32]报道了纤维蛋白原；4项研究[15，20，22，27]报道了血小板计数。经异质性检验，4项结局指标间存在明显异质性(P<0.001，I2=97.7%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组凝血酶原时间[SMD=2.27，95%CI(1.54，2.99)]、血浆黏度[SMD=-1.02，95%CI(-1.84，-0.20)]、纤维蛋白原[SMD=-1.56，95%CI(-2.21，-0.92)]均优于对照组。详见图7。

图7 两组血流动力学指标比较的Meta分析森林图

2.4.6 不良反应 13项研究[9，12-14，20-22，24，27-28，31-33]报道了不良反应，其中4项研究[12，14，21，33]报道了不良反应发生率，结果显示，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义。详见图8。剩余9项研究仅提及不良反应发生率无统计意义或与苦碟子注射液无关。

图8 两组不良反应发生率比较的Meta分析森林图

2.5 发表偏倚 以纳入文献的总有效率为结局指标制作漏斗图，Egger′s检验，t=-0.26，P>0.05，且95%CI[-0.894，0.697]，包含0。图形呈不完全对称分布，但均在置信区间内，说明各研究间无明显的发表偏倚。详见图9。

图9 发表偏倚漏斗图

3 讨 论

急性脑梗死的最终结局是缺血区脑组织神经元不可逆性损伤[35]，因此，治疗时间往往影响着病人的预后。临床上大部分病人已超出溶栓时间窗，处于72 h以内时间段的治疗对急性脑梗死病情进展及预后具有重要影响。王永炎院士提出“毒损脑络”的理论观点，认为中风后可产生瘀毒、热毒、痰毒等，“毒常蕴热，热为火之渐，火为热之极，毒为火之聚，火热蕴蓄不解成为火毒”。毒系脏腑功能和气血运行失常使体内的生理或病理产物不能及时排出，蓄积体内过多而生成。“毒”体现在现代医学中过量的氧自由基、氨基酸、炎性因子等超过了机体自身对这些物质的清除能力，形成的有害物质[36]。采用清热解毒开窍法治疗急性脑梗死，显著提高了临床疗效。清热解毒代表药物苦碟子的主要化学成分有黄酮类、三萜类和倍半萜内酯类化合物，具有保护心脑血管系统、抗肿瘤、抗病毒、镇痛、镇静、调节血脂、保肝等作用。众多RCT证明用苦碟子注射液联合常规药物治疗急性脑梗死病人获得较为满意的治疗效果[8-34]。

本研究从改善总有效率、神经功能缺损程度、日常生活质量、血清炎性因子和不良反应方面对苦碟子注射液治疗急性脑梗死的疗效及安全性进行了系统评价。结果显示：苦碟子注射液联合常规药物治疗急性脑梗死在改善总有效率、神经功能缺损程度、Barthel 指数、血清炎性因子、血液流变学等指标方面均优于常规药物治疗，且不良反应发生率比较差异无统计学意义。

本研究的局限性：①由于目前临床苦碟子注射液使用率、临床报道数量较少及文献提供数据质量不高等原因，纳入文献仍然缺乏代表性。②纳入27项研究中，虽然均提及随机分配字样，但未报道随机的具体实施方案，所有纳入研究均未提及盲法及随访情况，影响纳入研究的质量。③神经功能缺损评分、Barthel指数、血清炎性因子和血流动力学指标各研究间异质性较高，导致结果可靠性降低。④不良反应作为一个相对直观的指标，可反映药物的安全性，但是纳入研究中大部分仅提及未发现不良反应，具体在不适症状和肝肾功能等实验室指标的客观数据较少，考虑可能存在结果选择报道偏倚的可能性。

综上所述，现有研究表明，苦碟子注射液联合常规药物治疗急性脑梗死较单用常规药物治疗具有明显优势，且未见严重不良反应。