基于Meta分析探讨益气活血类中药防治冠心病PCI术后再狭窄的优势

陈 颖，薛崇祥，杨德爽，姚睿祺，李玲玲，黄 力

冠心病(coronary heart disease，CHD)是由于冠状动脉粥样硬化引起管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏疾病[1]。根据《中国心血管健康与疾病报告2020》统计，我国目前冠心病病人约1 139万例，其发病率和病死率逐渐上升[2]，严重危害人们生命健康。经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)是目前治疗冠心病的重要手段，其能迅速有效地开通闭塞血管，有效降低冠心病死亡率[3]。目前相关指南和专家共识推荐PCI术后规律服用双联抗血小板药物进行辅助治疗，但仍有3%～20%的病人在PCI术后6个月内出现支架内再狭窄(in-stent restenosis，ISR)，其机制尚未明确[4-5]。

中医药具有多靶点和多环节的作用特点，中药联合抗血小板药物可改善抗血小板耐药性，增强抗血小板和抗血栓作用，降低血栓事件的发生率，同时可减少抗血小板药物出血、胃肠道损伤等不良反应，具有良好的临床应用前景[6-7]。本研究采用系统评价和Meta分析的方法，探讨双联抗血小板药物联合益气活血类中药防治冠心病PCI术后再狭窄的可能机制，以期为临床和基础研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，语种限定为中文、英文。

1.1.2 研究对象 纳入符合《临床冠心病诊断与治疗指南》[8]中关于稳定性冠心病、ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死、不稳定型心绞痛(UAP)诊断标准，且接受PCI术治疗的病人，对其他合并疾病不做限制。

1.1.3 干预措施 对照组采用双联抗血小板药物治疗，不限制其他抗凝药、β受体阻滞剂、硝酸酯类、他汀类等指南或共识推荐用药的使用[9-10]；试验组在对照组的基础上联用益气活血类中药，包括中成药和中药汤剂，具有明确的益气活血功效，即归为益气活血类中药。

1.1.4 结局指标 本研究主要结局指标为PCI术后6个月再狭窄发生率；主要疗效指标为血液流变学，包括全血黏度(高切、低切)、血浆黏度、纤维蛋白原、红细胞聚集指数、红细胞比容；次要疗效指标包括超敏C反应蛋白(hs-CRP)、血管内皮功能指标[血管舒张功能(flow mediated dilatation，FMD)、一氧化氮(nitric oxide，NO)、内皮素1(endothelin-1，ET-1)]；安全性指标为出血、胃肠道反应等药物相关的不良反应。

1.2 排除标准 ①冠心病PCI术后伴发其他合并症的研究；②干预措施为中药汤剂但没有固定药物组成或联用多种药物的研究；③干预措施未明确具体抗血小板策略或使用单种抗血小板药物的研究；④结局指标不符，不包括除不良反应外其余结局指标的研究；⑤研究设计不严谨、数据不完整，或存在明显错误，无法进行统计分析的研究。

1.3 文献检索 计算机检索中国知网(CNKI)、万方(WanFang)、维普(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、EMbase、Web of Science和the Cochrane Library共8个中英文数据库，检索时限为建库至2022年3月10日。采用主题词结合自由词的方式进行检索，中文检索词包括冠状动脉粥样硬化性心脏病、冠心病、经皮冠状动脉介入、球囊血管成形术、冠状动脉内置入术、PCI、益气、活血、抗血小板治疗等。英文检索词包括yiqihuoxue，anti-platelet，percutaneous coronary intervention等。未公开发表的学位论文在内的部分灰色文献也在检索范围内，同时手工检索纳入研究以及相关系统评价的参考文献，以补充获取相关文献。

1.4 文献筛选与资料提取 由2名研究人员根据纳入与排除标准，独立阅读文献题目及摘要初筛，阅读全文复筛，提取最终纳入文献的关键信息，并进行交叉核对。资料提取具体内容包括纳入文献的基本信息、研究对象基线资料、干预方法、结局指标、疗效指标数据及不良反应情况。

1.5 偏倚风险评价 根据Review Manager 5.3.0偏倚风险评价工具对纳入研究的偏倚风险进行评价。研究人员按照评价手册具体标准判别纳入研究为低风险偏倚、高风险偏倚或偏倚风险不清楚。如遇分歧，则与第3方协商解决。

1.6 统计学处理 采用Review Manager 5.3.0软件对纳入研究进行统计分析。连续性变量若测量方法或度量单位相同采用均方差(mean difference，MD)为效应指标，否则采用标准化均方差(standard mean difference，SMD)为效应指标；二分类变量采用相对危险度(risk ratio，RR)为效应指标。二者均给出95%置信区间(confidence interval，CI)。以P<0.05为差异有统计学意义。采用Q检验结合I2判断各研究结果间的异质性大小，P>0.1且I2≤50%，说明各研究间异质性较小，则选用固定效应模型；否则采用随机效应模型。亚组分析或敏感性分析明确异质性来源，若同一结局指标纳入研究数量≥10，则采用漏斗图评估发表偏倚，Stata 24.0软件计算漏斗图检验P值。

2 结 果

2.1 文献检索与筛选 本研究遵循PRISMA准则，共检索出619篇文献，经去重、初筛及复筛后，最终纳入33篇文献[11-43]，具体文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征 纳入33篇文献，涉及2 983例病人，其中试验组1 497例，对照组1 486例。金子安等[25]研究中试验组与对照组各脱落4例，试验组从PCI术后开始服用益气活血类中药。纳入研究的基本特征详见表1。

表1 纳入研究的基本特征

(续表)

2.3 纳入研究的质量评价 20项研究采用随机数字表法分组，11项提及随机分组但未描述具体方法，1项研究[24]采用中心分层区组随机，1项研究[28]采用简单随机。29项研究未提及分配隐藏，1项研究[24]满足中心随机，3项研究[14，26，38]通过随机数字进行分配隐藏。1项研究[24]对受试者和研究者使用盲法，1项研究[38]仅提及采用双盲，但未明确说明设盲对象；1项研究[39]对结局评价者使用盲法，1项研究[30]仅提及单盲。5项研究[14，16，24-26]报道了病例失访，并说明了相应处理方法，其余研究结果数据均完整，评价为低风险。所有研究均无选择性报告，此项均评价为低风险。纳入研究偏倚风险见图2。

图2 纳入研究偏倚风险图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 主要结局指标 17项研究[12-13，15，17，19-23，30-32，34，37，39，41，43]报道了PCI术后6个月再狭窄发生率，异质性检验显示，P=0.97，I2=0%，选择固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组PCI术后再狭窄发生率低于对照组[RR=0.40，95%CI(0.31，0.52)，P<0.000 01]。详见图3。

图3 PCI术后6个月再狭窄发生率比较的Meta分析森林图

2.4.2 疗效指标

2.4.2.1 血液流变学指标 9项研究[11-12，16，18-19，35-36，38，40]报道了血液流变学指标。在全血黏度方面，全血高切、低切黏度的异质性检验结果分别为P<0.01，I2=93%；P<0.01，I2=86%，表明各研究间的异质性较大，进行敏感性分析明确异质性来源，剔除1项研究[18]后发现，全血高切黏度(P=0.71，I2=0%)、低切黏度(P=0.83，I2=0%)异质性均明显减小，采用固定效应模型对其余5项研究进行Meta分析，结果显示，试验组在降低全血高切黏度[SMD=-0.55，95%CI(-0.75，-0.34)，P<0.000 01]和低切黏度[SMD=-1.00，95%CI(-1.21，-0.78)，P<0.000 01]方面均优于对照组。查阅原文发现，异质性的原因可能是吕永飞等[18]研究试验组选用的益气活血类方为益心康泰胶囊，从药物组成来看，其作用更侧重于化瘀通脉、通腑降浊，可能在减低血黏度方面效果更强。在血浆黏度方面，异质性检验结果为：P<0.000 01，I2=96%，剔除部分研究后，异质性并无明显减小，考虑纳入研究数目偏少，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，在降低血浆黏度方面试验组明显优于对照组[SMD=-1.21，95%CI(-2.15，-0.27)，P=0.01]。在纤维蛋白原方面，异质性检验结果为P<0.01，I2=95%，剔除1项研究[16]，异质性明显减小，P=0.56，I2=0%，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组在降低纤维蛋白原方面明显优于对照组[MD=-0.58， 95%CI(-0.69，-0.47)，P<0.000 01]。查阅原文发现，产生异质性的原因可能是此项研究中的纤维蛋白原单独提及，未说明其是凝血指标还是血液流变学指标，可能与其他研究中的检验方法不同。在红细胞聚集指数和血细胞比容方面，异质性检验结果分别为：P=0.91，I2=0%；P=0.81，I2=0%，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组在改善红细胞聚集指数[MD=-0.25， 95%CI(-0.39，-0.12)，P=0.000 2]和血细胞比容[MD=-1.42，95%CI(-2.31，-0.54)，P=0.002]方面均优于对照组。详见图4。

图4 两组血液流变学指标比较的Meta分析森林图

2.4.2.2 hs-CRP 18项研究[13-16，20-21，24-30，33-34，38，42-43]报道了hs-CRP，异质性检验结果显示，P<0.000 01，I2=96%，采用随机效应模型。根据病人干预疗程的不同，分为≥6个月和<6个月进行亚组分析。①≥6个月组：纳入11项研究，结果表明，试验组降低hs-CRP方面优于对照组[MD=-2.14，95%CI(-3.23，-1.06)，P=0.000 1]；②<6个月组：纳入7项研究，结果表明，试验组在降低hs-CRP方面优于对照组[MD=-1.70，95%CI(-2.64，-0.76)，P=0.000 4]。详见图5。

图5 两组hs-CRP水平比较的Meta分析森林图

2.4.2.3 血管内皮功能指标 2项研究[11，24]报道了FMD；3项研究[13，18，29]报道了NO；4项研究[13，18，21，29]报道了ET-1。在改善FMD方面，两组疗效相当，差异无统计学意义(P>0.05)。在调节NO方面，异质性检验结果显示P<0.000 01，I2=94%，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，在调节NO方面，试验组显著优于对照组[MD=15.81，95%CI(4.70，26.91)，P=0.005]。在调节ET-1方面，异质性检验结果显示P=0.02，I2=70%，提示各研究间的异质性较大，剔除1项研究[21]后发现，异质性明显减小，P=0.66，I2=0%，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组ET-1明显优于对照组[MD=-12.22，95%CI(-14.57，-9.87)，P<0.01]。查阅原文发现，异质性的原因可能是此项研究纳入的人群病情较重。详见图6。

图6 两组血管内皮功能比较的Meta分析森林图

2.5 不良反应情况 18项研究[14-16，19，24-30，35，37-41，43]报道了不良反应情况，其中12项研究报道未发生明显不良反应，其余6项研究报道两组病人发生不良反应较少，主要表现为消化道出血、牙龈出血、胃肠道反应等，无严重不良反应，停药或对症处理后可缓解。详见表2。提示双联抗血小板联合益气活血类中药不会提高出血等不良反应的发生率，说明益气活血类中药的安全性良好。

表2 不良反应发生情况

2.6 敏感性分析和发表偏倚 针对异质性较大的Meta分析结果，通过逐一剔除单个研究进行敏感性分析，结果显示，除血液流变学指标中全血高切、低切黏度、血浆黏度、纤维蛋白原外，其余研究结果均未发生改变，表明以上统计分析结果稳健可靠。选择6个月再狭窄发生率和hs-CRP评估发表偏倚风险，两个观察指标的倒漏斗图散点分布均显示不完全对称，提示存在一定的发表偏倚风险。考虑与本研究纳入的部分中文文献研究质量偏低，且纳入研究干预措施不完全相同等因素有关。详见图7。

图7 漏斗图

3 讨 论

近年来，随着PCI术的普遍开展，使得越来越多的冠心病病人从中收益。目前，双联抗血小板治疗已作为PCI术后的常规治疗被纳入专家共识，但PCI术后支架内再狭窄问题仍未得到解决。中医药在防治PCI术后再狭窄方面的优势日益受到重视，在常规西药治疗的基础上联合益气活血类中药治疗，可以协同西药多途径、多靶点调节心脏及血管功能，可能在双联抗血小板的基础上进一步减小血栓形成风险，进而降低PCI术后再狭窄的发生率。

冠心病PCI术后状态应归属于中医学“胸痹心痛”范畴，其病机特点多属本虚标实。中医认为PCI虽有活血破瘀之功，但极易损伤脉络，耗损阳气，导致血瘀、气虚并见，加之冠心病PCI人群又以中老年人居多，年老体弱，故气虚血瘀证最为常见[44]。临床上，已有大量研究证实冠心病PCI术后病人在常规西药治疗的基础上联用益气活血类中药，可明显改善心肺功能、左室射血分数、运动耐力，缓解病人心绞痛复发等临床症状，降低再狭窄及远期心血管不良事件的发生率，提高病人生活质量。但目前尚无高质量证据从冠心病病人凝血、炎症、内皮功能等作用机制角度证明联合益气活血类中药在防治再狭窄方面的优势。

本研究主要从6个月内再狭窄发生率、血液流变学指标、hs-CRP、血管内皮功能和不良反应5个方面评价双联抗血小板联合益气活血类中药防治PCI术后6个月再狭窄的优势，整合现有证据资料，提高临床证据等级。结果显示，在双联抗血小板的基础上联用益气活血类中药可降低PCI术后6个月再狭窄发生率(P<0.05)。提示联用益气活血类中药可有效防治PCI术后6个月再狭窄，其机制可能与其发挥抗血小板聚集、抗炎、保护血管内皮等作用相关。

全血黏度、血浆黏度、红细胞聚集率等血液流变学指标变化提示人体血液呈黏滞状态，指标升高代表血液高黏滞，是冠心病PCI术后病人出现急性血管闭塞和远期再狭窄的重要因素[45]，同时会增加心血管危险事件发生风险[46-47]。hs-CRP作为一种非特异性炎症反应非常敏感的标志物，可促进动脉粥样硬化斑块的形成与破裂，其表达水平与PCI术后再狭窄的发生呈正相关[48]。NO和ET-1被认为是反映内皮细胞功能最具代表性的指标。两者的动态平衡对维持基础血管张力与心血管系统稳态起重要作用。冠心病病人血清NO含量显著低于正常人群，而ET-1含量则明显升高[49]。本研究结果显示，双联抗血小板联合益气活血类中药在降低全血黏度、血浆黏度、纤维蛋白原、红细胞聚集指数、血细胞比容、hs-CRP、ET-1水平及提高NO浓度方面较对照组有明显的优势(P<0.05)。提示在双联抗血小板的基础上联用益气活血类中药，可明显改善PCI术后的血液高凝状态，减轻炎症反应，调节血管内皮功能，进而降低PCI术后再狭窄发生率。两组药物相关不良反应均较少，且均未发生严重不良反应，说明联用益气活血类中药副作用少，安全性良好。

目前，已有Meta分析报道益气活血方药联合常规西药治疗PCI术后病人在提高临床总疗效、心电图疗效、中医证候疗效，降低心血管不良事件发生率、再狭窄发生率，改善C反应蛋白和血脂指标方面较常规西医治疗有显著优势[50-52]。但尚未有二次研究从血液流变学、炎症、血管内皮功能等方面探讨双联抗血小板治疗联合益气活血类中药防治PCI术后再狭窄的优势。尽管观察指标不尽一致，但在主要结局指标PCI术后6个月再狭窄发生率方面，本研究与既往研究结果一致，试验组均明显优于对照组。提示双联抗血小板联用益气活血类中药较单纯应用双联抗血小板西药治疗在防治PCI术后6个月再狭窄方面更具优势。但本研究尚存在一定的局限性。首先，本研究纳入的部分研究质量偏低且存在一定的发表偏倚；第二，纳入的各项研究使用口服中药的种类、剂量、频率和疗程不完全一致；第三，未对纳入研究中病人合并的基础病情况及其他常规西药的使用情况进行明确的限制。以上都可能会对结果产生一定的影响，亟需多中心、大样本的RCT加以验证，并开展基础实验进行更深入、全面的探索。

综上所述，在双联抗血小板治疗的基础上联合益气活血类中药可显著降低PCI术后6个月再狭窄的发生率，明显改善血液高凝状态，减轻炎症反应，保护血管内皮功能，且不增加不良反应，为临床应用提供参考。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。