慢性心力衰竭病人血清TBA、MMP-13、Hcy水平与心室重构的关系

吴 霞，王 倩，刘 萍，何冀芳

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是因心肌损伤导致心肌结构、功能变化，心排量降低，导致心室泵血或充盈功能低下的一类综合征，为多种心血管疾病终末阶段[1]。心室重构(ventricular remodeling，VR)是指各种损伤使心脏原来存在的物质和心脏形态学发生变化的病理生理反应过程[2]。总胆汁酸(total bile acid，TBA)为胆固醇的最终代谢产物，是反映肝功能损伤及消化系统疾病的重要指标。基质金属蛋白酶-13(matrix metalloproteinase-13，MMP-13)属于基质金属蛋白酶家族一员，主要作用为降解、重构血管内基质。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)系一种含硫氨基酸，为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中产生的重要中间产物。研究表明，心室重构在CHF病情进展中至关重要，而TBA、MMP-13、Hcy等可能参与了CHF的发生，但TBA、MMP-13、Hcy等与心室重构关系的报道较少[3-4]。因此，本研究通过分析CHF病人血清TBA、MMP-13、Hcy水平与心室重构的关系，以期为CHF的临床诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年1月—2020年1月收治的70例CHF病人为研究对象，纳入标准：①均符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[5]中关于CHF的诊断标准，且经询问病史、心电图、胸部X线片、超声心动图等确诊；②纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级；③年龄≤75岁；④预计生存期≥1年；⑤病情稳定，且无需调整药物。排除标准：①合并严重肝、肾功能障碍；②先天性心脏病；③恶性肿瘤；④合并严重感染性、炎症性疾病；⑤合并自身免疫性疾病；⑥合并急性心力衰竭、急性心肌梗死、缩窄性心包炎等；⑦合并精神疾病。根据NYHA心功能分级分为Ⅱ级组(29例)、Ⅲ级组(23例)、Ⅳ级组(18例)。其中，Ⅱ级组，男18例，女11例；年龄48～75(62.60±10.59)岁；体质指数(BMI)为(22.59±2.60)kg/m2；基础疾病：心脏瓣膜病6例，扩张型心肌病10例，冠心病13例。Ⅲ级组，男13例，女10例；年龄50～75(62.67±10.65)岁；BMI为(22.67±2.65)kg/m2；基础疾病：心脏瓣膜病5例，扩张型心肌病8例，冠心病10例。Ⅳ级组，男11例，女7例；年龄49～75(62.66±10.65)岁；BMI为(22.60±2.70)kg/m2；基础疾病：心脏瓣膜病4例，扩张型心肌病6例，冠心病8例。另取同期体检正常者50名为对照组，其中，男31名，女19名；年龄45～75(62.73±10.70)岁；BMI为(22.62±2.77)kg/m2。4组受检者的性别、年龄、BMI等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准，病人及家属知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 所有CHF病人入院后经询问病史及相关检查后，予以基础疾病对症治疗，视病人情况予以利尿剂、他汀类调脂药、硝酸酯、强心剂、抗血小板药、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂治疗。并实时监测病人生命体征。

1.2.2 血清TBA、MMP-13、Hcy检测 CHF病人入院次日、对照组受检者体检当日抽取5 mL清晨空腹外周静脉血，3 000 r/min离心处理10 min，分离血清，取上层清液-80 ℃冷藏待检。采用循环酶速率法检测血清样本中的TBA水平，试剂盒由新昌县爱康生物技术有限公司提供；采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清样本中MMP-13水平，试剂盒由上海西唐生物科技有限公司提供；采用循环酶速率法检测血清样本中Hcy水平，试剂盒由北京康思润业生物技术有限公司提供。TBA、Hcy检测仪器为美国Beckman Coulter AU5800全自动生化分析仪，MMP-13检测仪器为美国BioTek ELx800全自动酶标仪，所有操作均按试剂盒及仪器说明书进行。

1.2.3 心室重构参数检测 采用美国Philips IE33彩色多普勒超声诊断仪行超声心动图检查，检测所有受检者的心室重构参数，包括左室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)、左室收缩末期内径(left ventricular end systolic diameter，LVESD)、室间隔厚度(interventricular septum thickness，IVST)，并参照Simpson公式计算左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)，参照Deiereux公式计算左心室质量指数(left ventricular mass index，LVMI)。

2 结 果

2.1 各组血清TBA、MMP-13、Hcy水平比较 Ⅱ级组、Ⅲ级组、Ⅳ级组血清TBA、MMP-13、Hcy水平均高于对照组(P<0.05)，且Ⅳ级组>Ⅲ级组>Ⅱ级组(P<0.05)。详见表1。

表1 各组血清TBA、MMP-13、Hcy水平比较(±s)

2.2 各组心室重构参数比较 Ⅱ级组、Ⅲ级组、Ⅳ级组LVEDD、LVESD、IVST、LVMI均高于对照组(P<0.05)，且Ⅳ级组>Ⅲ级组>Ⅱ级组(P<0.05)；Ⅱ级组、Ⅲ级组、Ⅳ级组LVEF均低于对照组(P<0.05)，且Ⅳ级组<Ⅲ级组<Ⅱ级组(P<0.05)。详见表2。

表2 各组心室重构参数比较(±s)

2.3 血清TBA、MMP-13、Hcy水平与心室重构相关性分析 Pearson相关分析显示，CHF病人血清TBA、MMP-13、Hcy水平均与LVEDD、LVESD、IVST、LVMI呈正相关(P<0.05)；CHF病人血清TBA、MMP-13、Hcy水平均与LVEF呈负相关(P<0.05)。详见表3。

表3 血清TBA、MMP-13、Hcy水平与心室重构的相关性

3 讨 论

研究表明，心室重构为CHF发生、进展的重要阶段。CHF发生时，由于心脏泵血不足、负荷增大，病人表现为心脏功能障碍及心肌纤维化、细胞外基质重构、心肌细胞代偿性肥大等病理改变，使得CHF病情进展。因此，延缓并扭转心室重构对CHF病人尤为重要[6]。目前认为，心室重构的发病机制与心室壁增厚、炎性反应、神经内分泌失调、心肌细胞间质胶原沉积、细胞外基质降解等有关[7]。

胆汁酸(BA)为胆汁重要组成成分，同时也是胆固醇分解最终产物。张蕾等[8]研究显示，CHF病人因心排血量降低，肝脏动脉血减少及肝脏淤血等导致肝脏功能障碍，使得胆汁酸代谢紊乱，从而使得血清胆汁酸水平升高。而谢洪祥等[9]研究则表明，胆汁酸为促炎分子，较高的TBA水平具有心脏毒性，会以血脂代谢形式使得细胞坏死，并损伤血管内皮功能。此外，过量TBA会阻碍β-肾上腺素信号传导，影响心脏代谢，并抑制心肌细胞脂肪酸氧化过程，导致心肌肥大，运动耐量降低，心脏功能障碍，诱发心室重构[10]。本研究结果显示，CHF病人血清TBA水平明显高于体检正常者，且不同心功能分级CHF病人血清TBA水平差异有统计学意义(P<0.05)，提示血清TBA可能与CHF发生、进展有关，且随着心力衰竭程度升高，TBA代谢障碍加重。

心肌细胞外基质(extracellular matrix，ECM)异常增多和过度沉积在心肌肥厚及心肌纤维化的发生发展过程中起着非常重要的作用。基质金属蛋白酶(MMP)是一个锌依赖性蛋白酶家族，其一类结构中含有Zn2+和Ca2+，主要作用是参与ECM的代谢，几乎能降解除多糖以外所有ECM成分[11]。MMP-13属于MMP家族一员，主要由内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞等分泌，而当MMP-13水平升高时，会加速原纤维胶原蛋白降解进程，影响心脏收缩、舒张，最终可导致心肌纤维化、心室重构、心力衰竭等[12]。本研究结果显示，CHF病人血清MMP-13水平显著高于体检正常者，且不同心功能分级CHF病人血清MMP-13水平存在较大差异，说明血清MMP-13与CHF发生、进展密切相关，且心功能越差，MMP-13水平越高。

Hcy为一种人体内的含硫氨基酸，为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的重要中间产物，其本身并不参与蛋白质的合成。近年来，国内外许多学者认为血清高Hcy水平会抑制机体一氧化氮(NO)合成、分泌，并降低其活性，严重损伤血管内皮细胞；此外，高Hcy水平使得机体脂质代谢异常，引发高血压、高血脂、高胆固醇，影响凝血、纤溶系统导致动脉粥样硬化，被认为是冠心病发病独立危险因素之一，而冠心病为CHF最常见发病机制之一[13-14]。本研究结果显示，CHF病人血清Hcy水平明显高于体检正常者，且不同心功能分级CHF病人血清Hcy水平存在明显差异，提示血清Hcy水平参与了CHF发生、进展进程，且CHF病情严重程度越高，血清Hcy水平越高。

本研究结果表明，CHF病人LVEDD、LVESD、IVST、LVMI等心室重构参数明显高于体检正常者，而LVEF明显低于体检正常者，且不同心功能分级CHF病人LVEDD、LVESD、IVST、LVEF、LVMI等参数差异有统计学意义(P<0.05)，与王蒙琴等[15]研究结果一致。Pearson相关分析则显示，CHF病人血清TBA、MMP-13、Hcy水平均与LVEDD、LVESD、IVST、LVMI呈正相关，而与LVEF呈负相关，提示血清TBA、MMP-13、Hcy水平可能与CHF病人心室重构有关。

综上所述，CHF病人血清TBA、MMP-13、Hcy水平异常升高，且与心室重构密切相关，可用于辅助评估CHF病人的病情程度。