心室复极离散度指标早期预测化疗药物诱发室性心律失常心脏毒性反应的诊断价值

王瑞华，李艳芬，李美凤，孙海楠，王保和，徐 强，黄宇虹

临床上常用的蒽环类(多柔比星、表柔比星、吡柔比星等)、紫杉类、氟尿嘧啶类以及分子靶向(如曲妥珠单抗、贝伐珠单抗)等化疗药物，在抗肿瘤过程中往往会产生心律失常、心力衰竭、心肌病等多种心脏毒性反应。随着药物累积剂量增加，其心脏毒副作用愈加明显，一旦发生心脏毒性反应，往往呈现持续进展性和不可逆性。因此，尽早发现化疗药物心脏受损征兆，提前采取预防措施，对于预防化疗期间心血管大事件发生、改善肿瘤化疗病人生活质量和延长生存期限具有重大意义。目前，临床主要采用超声心动图评估心功能是否受损，但在判断化疗病人是否发生心脏毒性反应方面具有明显滞后性。化疗过程中心肌损伤部位会释放出某些敏感性生化标志物，心肌细胞出现电生理异常反应，除极复极过程出现变化，在心电图波形和某些心电参数方面会有所体现。动物实验表明，某些恶性室性心律失常(室性心动过速、多形性室性期前收缩、心室颤动)发生与心室复极指标QT间期值具有相关性[1]。临床研究显示，校正后QT间期(QTc)、校正后T波峰末间期(Tp-ec)、T波峰末间期(Tp-e)/QT指标对于心肌梗死溶栓后病人恶性心律失常发生有良好的预测价值[2]。本研究旨在采用心电图QT、QTc、Tp-e、Tp-ec、Tp-e/QT、JT、QT离散度(QTd)指标，结合血清心肌损伤标志物肌钙蛋白T(cTnT)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌红蛋白(MYO)浓度变化，分析心电图形中心室跨壁复极离散度(TDR)指标变化，判断其在某些化疗药物诱发室性心律失常心脏毒性反应中的早期预测价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集我院2019年7月—2021年3月收治的各种类型肿瘤化疗病人64例，其中，肺癌27例，胃癌和肠癌各6例，乳腺癌5例，白血病2例，宫颈癌和卵巢癌各4例，食管癌和胰腺癌各3例，前列腺癌、肝癌、胸膜癌和唇癌各1例。其中，男34例，女30例，年龄31～78岁。所有病人均单独或合并使用过具有心脏毒性的化疗药物(如多柔比星、表柔比星、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、曲妥珠单抗、奥利沙铂、安罗替尼等)。根据化疗后3周期内(每周期21 d)病人是否出现室性心律失常分为正常组和室性心律失常组。排除标准：目前合并有心房颤动、心房扑动、室性期前收缩、室上性心动过速、室性心动过速、室内传导阻滞等心律失常病人及急性冠脉综合征病人；近2周内服用过美托洛尔、卡维地洛、胺碘酮、普罗帕酮(心律平)等抗心律失常药物者。

1.2 观察指标

1.2.1 心肌损伤标志物检测 化疗开始前及化疗后每周期内检测1次心肌损伤标志物，抽取病人空腹肘静脉血5 mL，静置离心后分离血清，采用酶联免疫吸附试剂盒检测血清cTnT、CK-MB、MYO。如有紧急心血管事件发生，随时采集血液检测。

1.2.2 心电图各参数检测 采用美国Mortara ELI 250C 12导联心电图机，化疗前和化疗后每周期内检测1次，如发生紧急心血管事件，及时采集心电图。收集分析化疗病人产生室性心律失常(包括室性期前收缩、持续或非持续性室性心动过速、心室颤动、心室扑动)时心电图形中各项心电参数指标。病人静息状态下，取平卧位，持续2 min后开始检测，走纸速度25 mm/s，电压振幅10 mm/mV，以Q-P为等电位线，计算QT、QTc、QTd、JT、Tp-e、Tp-ec和Tp-e/QT数值。测量QT间期时取Ⅱ或V5为测量导联。每个导联取3个心动周期(剔除T波终点不清、基线不稳定、T波振幅不足1.5 mm和T波、U波相融合的波形)的均值。为了排除心率的影响，测量3个心动周期R-R值的均值，采用Bazwtt′s平方根校正公式计算QTc值(QTc=QT/RR0.5)；QTd为不同导联间最长和最短QT间期的差值(QTd=QTmax-QTmin)；JT间期取QRS波终点至T波终点时限；Tp-e取T波顶点至T波终点时限(T波顶点为正向波峰值点或负向T波波谷点，T波终点为T波末端与Q-P等电位线的交点，直立T波下降支切线与Q-P等电位线的交点)，测量3个心动周期并取其均值；采用Bazwtt′s公式计算Tp-ec值。如化疗期间有室性心律失常情况发生，选取距离发生时间最近的心电图形和血清心肌损伤标志物作为检测结果。

2 结 果

2.1 室性心律失常组与正常组化疗前后心室复极离散度指标比较 经协方差分析，两组化疗前后Tp-e、Tp-ec变化明显，差异有统计学意义(P<0.05)；QT、QTc无明显改变，差异无统计学意义(P>0.05)。化疗前后两组之间Tp-e/QT、QTd变化明显，差异有统计学意义(P<0.05)；JT无明显改变，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 室性心律失常组与正常组化疗前后心室复极离散度指标比较(±s)

2.2 室性心律失常组与正常组化疗前后心肌损伤标志物cTnT、CK-MB、MYO水平比较 经协方差分析，两组之间化疗前后心肌损伤标志物cTnT、MYO水平没有明显改变，差异无统计学意义(P>0.05)，但化疗后数值均较化疗前有所升高；两组之间化疗前后CK-MB水平明显改变，室性心律失常组较正常组明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 室性心律失常组与正常组化疗前后心肌损伤标志物水平比较(±s)

2.3 室性心律失常组化疗后心室复极离散度指标与心肌损伤标志物的相关性 化疗后心室复极离散度指标QTd与心肌损伤标志物cTnT有相关性(P<0.05)；Tp-e、QTd与CK-MB有相关性(P<0.05)；MYO与各心室复极离散度指标之间无明显相关性(P>0.05)。详见表3。

表3 室性心律失常组化疗后心室复极离散度与心肌损伤标志物的相关性

2.4 ROC曲线分析心室复极离散度指标对化疗期间室性心律失常的诊断价值 心室复极离散度指标QT、QTc、Tp-e、Tp-ec、JT、QTd对化疗期间室性心律失常的发生具有预测价值。其中，QT间期ROC曲线下面积(AUC)为0.658，最佳截断值为399.33 ms，灵敏度和特异度分别为48.40%、87.90%，准确率为68.75%；QTc间期AUC为0.687，最佳截断值为441.00 ms，灵敏度和特异度分别为54.80%、81.80%，准确率为68.75%；Tp-e间期AUC为0.719，最佳截断值为101.00 ms，灵敏度和特异度分别为61.30%、78.80%，准确率为70.31%；Tp-ec间期AUC为0.675，最佳截断值为106.84 ms，灵敏度和特异度分别为77.40%、54.50%，准确率为65.63%；JT间期AUC为0.718，最佳截断值为296.50 ms，灵敏度和特异度分别为54.80%、90.90%，准确率为73.44%；QTd间期AUC为0.978，最佳截断值为19.50 ms，灵敏度和特异度分别为90.30%、90.90%，准确率为90.63%。详见表4、图1。

表4 心室复极离散度指标对化疗期间室性心律失常的诊断价值

图1 ROC曲线分析心室复极离散度指标对化疗期间室性心律失常的诊断价值

3 讨 论

随着科学技术的发展，针对癌症的化疗药物种类越来越多，显著减轻了肿瘤病人的痛苦，延长了其生存期限。然而在药物化疗过程中所诱发的各种心脏毒性反应严重影响了病人生活质量和预后效果。国外一项针对1 807例肿瘤病人随访7年的研究结果显示：33%的病人死于心脏疾病，51%的病人死于肿瘤本身[3]。常见的蒽环类、紫杉类、氟尿嘧啶类和曲妥珠单抗、贝伐珠单抗等分子靶向化疗药物广泛应用于多种恶性肿瘤化疗过程中，在联合化疗增强抗肿瘤效果时，经常会产生心律失常、心力衰竭、心肌病等多种心脏毒性反应，随着药物累积剂量增加，其毒性反应愈加明显，严重限制了其临床应用范围，增加了癌症化疗病人心血管疾病的发病率和死亡率[4]。

心脏毒性化疗药物在给药后几小时或几天内往往出现传导紊乱和心律失常等急性心脏毒性表现，长期慢性发展会产生左心室功能衰竭、心肌病等。主要症状为胸闷、心悸、呼吸困难，可结合心电图异常、超声心动图和心肌酶谱变化进行诊断[5]。由于心肌外、中、内3层工作细胞电位时程(APD)长短不同导致复极结束时间有差异，心肌跨室壁复极产生不均一性，表现为心室跨壁复极离散度异常增大，引起多种室性心律失常[6-7]。

QT间期从QRS波起始点开始计算，直至T波终点，代表心室除极开始到复极结束时限；QTc为QT间期心率校正后数值，心肌复极不均一时可引起QTc延长，容易产生折返现象，造成室性心律失常[8]；QTd主要反映心室肌复极的同步性和电位稳定性，早期监测QTd与血清肌酸激酶水平可了解蒽环类药物对乳腺癌病人心脏的损伤程度[9]。Tp-e间期反映T波顶点与终点之间时限，与心室肌外膜细胞和中层M细胞复极结束时间相互对应[10]。Tp-ec为Tp-e间期排除心率干扰后校正时限。Tp-e/QT比值排除了心率和QT变异性的影响，也可作为预测心律失常指标之一[11]，为了消除心室内差异性传导或传导异常引起束支传导阻滞等宽QRS波群现象，导致QT间期延长而引入JT间期概念。有研究显示，急性心肌梗死病人室性心律失常的发生与QTc、Tp-ec、Tp-e/QT数值呈正相关[12]。

本研究结果显示，化疗过程中产生室性心律失常的病人，化疗后心电参数Tp-ec、Tp-e、Tp-e/QT、QTd值均明显升高，与未产生室性心律失常的化疗病人比较变化明显；此外，QT、QTc、JT数值与未产生室性心律失常病人比较虽无明显变化，但化疗后数值较化疗前均有所升高。

血清cTnT、CK-MB和MYO是心肌损伤标志物，如发生急性心肌梗死、病毒性心肌炎等疾病，受损坏死程度不同的心肌细胞膜通透性增加，迅速释放cTnT、CK-MB和MYO进入血液。其中，MYO是存在于心肌和骨骼肌中的非酶类蛋白，在发病1～2 h即可出现异常增高，但血中半衰期短，特异性并不高；CK-MB主要存在于心肌细胞中，当心肌损伤时，CK-MB立刻被释放入血液循环，在心肌损伤后3～6 h开始升高[13]；cTnT是心肌细胞结构蛋白，主要分布在心肌细胞中，在心肌细胞损伤时释放进入外周血中，3.5 h左右即可出现升高，持续时间较长，特异性较高[14]。三者联合检测对于判断是否发生心肌损伤坏死诊断价值很高，明显优于单项指标检测[15-16]。

本研究结果显示，化疗后室性心律失常组病人血清CK-MB浓度较正常组明显升高，cTnT、MYO两组间比较虽未出现明显改变，但化疗后均较化疗前有所升高。经相关性分析显示，QTd与cTnT浓度呈正相关；Tp-e、QTd与CK-MB浓度呈正相关，MYO与各项心室复极离散度指标之间无相关性，考虑与其特异性不高有关。通过ROC曲线分析，心室复极离散度指标QT、QTc、Tp-e、Tp-ec、JT、QTd对化疗病人是否发生室性心律失常具有一定的预测价值。QTd预测化疗期间室性心律失常的AUC最高，其他依次为Tp-e、JT、QTc、Tp-ec、QT，而QT比值最低；QTd准确率最高，其他依次为JT、Tp-e、QT、QTc、Tp-ec，QT和QTc准确率相等且相对较低，Tp-ec准确率最低。

综上所述，在应用具有心脏毒性的化疗药物进行抑制肿瘤细胞扩散的过程中，可通过心电图中心室复极离散度中某些心电参数变化结合血清心肌损伤标志物的水平来判断化疗药物对心肌细胞的损伤程度，尽早采取干预措施，预防出现各类室性心律失常等心脏毒性表现。该方法具有采集方便、简单实用的特点，同时易为病人所接受，但实际应用过程中需注意心室复极离散度与血清心肌损伤标志物两者某些指标之间变化并不平行，还需结合病人临床表现具体分析。