胰胆舒胶囊联合腹腔镜微创取石术对胆囊结石患者血清CCK-A、SREBP-2水平影响

刘文国，石青青，范荣富，徐青

胆囊结石(gallstone，GS)属临床常见且多发病症，成人发病率高达约10.0%～16.2%，发病诱因复杂，临床尚未阐明，多认为与高脂肪饮食等因素关联密切，以上腹疼痛、胆囊区压痛、叩击痛等为主要表现，若未获得及时治疗，可诱发急性胆囊炎，严重影响患者身体健康[1-2]。腹腔镜微创取石术是近年基于微创技术的成熟而提出的一种重要GS治疗术式，具有切口小、术中失血量少、并发症少、术后恢复快等特点[3]。但单纯应用手术治疗易复发，因此，术后仍需辅以有效的药物治疗。中医认为，GS属“胆胀”“腹痛”等范畴，归因于痰浊瘀血、饮食不节、肝胆气滞、湿热交蒸，久之结成砂石，故主张以活血化瘀、清热除湿、疏肝利胆、化瘀止痛之法治疗[4]。胰胆舒胶囊属中成药制剂，主要由赤芍、姜黄、蒲公英、柴胡等多味中药材组成，具有活血止痛、散瘀行气、疏肝利胆等功效[5]，恰合其病理病机。既往胰胆舒胶囊多用于胰腺炎的治疗，但其联合腹腔镜微创取石术治疗GS患者效果如何，临床尚未见报道。基于此，本研究选取北京博爱医院84例GS患者，旨在探究该联合治疗方案的应用价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取北京博爱医院2017年1月至2020年1月84例GS患者进行前瞻性研究。纳入标准：①B超示胆囊位置、轮廓、大小正常，胆囊壁厚<4 mm，收缩功能良好；②单纯性结石，形态规整，未合并胆总管结石，且近期无胆囊炎急性发作；③无腹部手术史。排除标准：①合并心脑血管疾病、呼吸、肝肾功能障碍；②凝血功能不全；③精神障碍，无法配合治疗者；④过敏体质；⑤合并有急性胰腺炎；⑥血液系统相关疾病；⑦恶性肿瘤；⑧超声检查发现胆囊结构异常者；⑨传染性疾病。剔除标准：①随访期间失访者；②治疗期间依从性差，未按计划完成相关治疗者。本研究经医学伦理委员会审批通过(批准文号：170512)。

1.2 一般资料

84例GS患者随机分为观察组和对照组，各42例。观察组年龄33～54岁、病程1～3年、结石数量1～5个、GS直径0.7～1.8 cm；对照组年龄33～52岁、病程1～3年、结石数量1～5个、GS直径0.6～1.7 cm。两组年龄、性别、病程、结石数量、GS直径对比差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

1.3 方法

两组患者均行腹腔镜微创取石术：①术前常规全身检查，气管插管全麻，脐上缘穿刺建立气腹，并置入5 mm孔腹腔镜；②查找胆囊位置，肋缘下作手术切口(2.0～2.5 cm)入腹，切开胆囊底部，插入胆囊镜；③以负压吸引器吸除胆囊内胆汁，并放入适量生理盐水冲洗胆囊腔，维持清晰术野；④经胆囊镜反复检查结石有无残留，同时观察胆汁流入胆囊情况，以便排除胆囊管结石嵌顿现象；⑤若存在残留结石，则依照结石大小，采用适宜方式取石，如取石网、钳夹等，无残留结石，则以可吸收线锁边，并缝合胆囊底。

表1 两组一般资料比较

1.3.1 对照组 术后服用硫酸镁(江苏华阳制药有限公司，国药准字H32024451)15 mL，2次/d，持续服用3 d；熊去氧胆酸(沈阳君元药业有限公司，国药准字H21021236)50 mg/次，3次/d，持续服用3个月。

1.3.2 观察组 术后于对照组基础上予以胰胆舒胶囊(吉林益民堂制药有限公司，国药准字Z20080558)2 g/次，口服，3次/d，持续服用3个月。

1.4 观察指标

1.4.1 术后3个月治疗效果 痊愈：腹部压痛、腹痛消失，行腹部彩超检查可见胆管形态正常，且无结石残留，胆囊收缩功能达80%以上；有效：腹部压痛、腹痛显著缓解，行腹部彩超检查可见胆管扩张情况有所好转，无结石残留，但胆囊收缩功能≤80%；无效：腹部压痛、腹痛显著缓解，但有结石残留[6-7]。(痊愈+有效)/总例数×100%=总有效率。

1.4.2 胆囊收缩功能及胆囊壁厚度 术前、术后3个月B超测定胆囊壁厚度、胆囊收缩功能。测定患者空腹胆囊最大横径、长径、前后径，计算胆囊容积，让患者进食脂肪餐，1 h后测定餐后胆囊容积，计算出胆囊相对收缩率，计算公式如下：[(餐前胆囊容积-餐后胆囊容积)÷餐前胆囊容积]×100%。

1.4.3 血清白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、胆囊收缩素A型受体(CCK-A)、固醇调节元件结合蛋白(SREBP-2)水平 术前、术后3个月取清晨外周静脉血3 mL，以3 000 r/min的转速离心10 min，离心半径为10 cm，分离取血清，采用放射免疫法测定血清SREBP-2、CCK-A水平，试剂盒由上海信帆生物公司提供，采用酶联免疫吸附法测定血清IL-6、TNF-α水平，试剂盒由罗氏公司提供。

1.4.4 并发症及不良反应发生情况 记录两组患者脱水、腹泻、呕吐等不良良反应发生情况；记录两组患者医源性胆管损伤、术后出血、腹腔镜气腹栓塞等手术并发症发生情况。

1.4.5 术后2年复发情况 复发判定标准：痊愈、有效患者行MRI或CT检查可见GS[8-9]。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组治疗效果比较

术后3个月观察组总有效率高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗效果比较 [n(%)]

2.2 两组胆囊收缩功能及胆囊壁厚度比较

术前两组胆囊收缩功能及胆囊壁厚度比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；术后3个月两组胆囊收缩功能及胆囊壁厚度与术前比较均改善，且观察组优于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组胆囊收缩功能及胆囊壁厚度比较

2.3 两组血清IL-6、TNF-α水平比较

术前两组血清IL-6、TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；术后3个月两组血清IL-6、TNF-α水平与术前比较均降低，且观察组低于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组血清IL-6、TNF-α水平比较

2.4 两组血清SREBP-2、CCK-A水平比较

术前两组血清SREBP-2、CCK-A水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；术后3个月两组血清SREBP-2水平与术前比较均降低，且观察组低于对照组，血清CCK-A水平与术前比较均升高，且观察组高于对照组(P<0.05)，见表5。

表5 两组血清SREBP-2、CCK-A水平比较

2.5 两组术后并发症及不良反应发生率比较

治疗期间，观察组不良反应发生率为19.05%，对照组为9.52%，组间对比，差异无统计学意义(P>0.05)，见表6。两组术后均无医源性胆管损伤、术后出血、腹腔镜气腹栓塞等手术并发症发生。

表6 两组术后不良反应发生率比较 [n(%)]

2.6 两组复发率比较

随访2年，观察组复发1例，复发率为2.44%(1/41)；对照组复发7例，复发率为20.59%(7/34)；观察组复发率低于对照组(P=0.020)。

3 讨论

GS是因胆囊收缩障碍或胆道梗阻等因素引发胆汁排泄障碍所致，大多为静止型结石，患者临床无显著症状，部分患者可表现出腹痛[10-12]。腹腔镜微创取石术是通过腹腔镜进至腹腔，应用先进技术，巧妙取出GS，该术式无需将胆囊切除即可达到治疗目的，可保留机体胆囊生理功能、胆道完整性，大大降低术后并发症发生风险。但单纯应用手术技术取石无法达到根治目的，远期复发率较高[13]。因此，术后如何预防复发成为治疗的重点。

中医学认为，GS可归属于“胁痛”“胆胀”等范畴，其病因病机为情志内伤、饮食不节、蛔虫内结于肝胆，致使肝郁化火、肝胆气滞、脾失健运、肝脾不和、湿热内盛、水湿内停、郁久化热、热灼津液，久之炼液成石，故主张以活血止痛、疏肝利胆为主要治疗原则[14]。胰胆舒胶囊主要成分是柴胡、大黄、延胡索、牡蛎、蒲公英、赤芍、姜黄，其中姜黄性温，味苦、辛，可通经止痛、破血行气；赤芍性微寒，味苦，可活血祛瘀；柴胡性微寒，味辛、苦，可升举阳气，疏肝解郁；大黄性寒味苦，可活血祛瘀，利胆排石；延胡索性温，味辛、苦，可行气、活血、止痛；牡蛎可平肝熄风、上收下敛；蒲公英可活血止痛；诸药配伍，共奏活血止痛、疏肝利胆之功效。莫奇霏等[15]学者在保胆取石术后联合应用胆舒胶囊与熊去氧胆酸，发现术后复发率显著降低，治疗总有效率达100%。本研究结果显示，胰胆舒胶囊联合腹腔镜微创取石术治疗GS可有效提高手术治疗效果，改善胆囊收缩功能及胆囊壁厚度，且安全性有保障。现代药理学研究显示，蒲公英所含树脂及柴胡所含黄铜、皂甙、皂苷可促进胆汁分泌、松弛奥狄式括约肌、增加胆汁流量，发挥显著利胆溶石效果[16-17]；大黄富含大黄酚、大黄素甲醚，可增强机体胆囊收缩，加快胆汁排出，预防结石形成[18]；赤芍所含亚油酸乙酯、棕榈酸乙酯及延胡索所含黄连碱、巴马汀、小檗碱、左旋延胡索乙素可影响TNF-α、IL-6等炎症信号传递，发挥抗炎效果[19-20]；姜黄有效的药效成分是姜黄素，具有降血脂、抑制机体血小板聚集，改善机体血液流变学水平[21]。因此，腹腔镜微创取石术后应用具有多靶点作用的胰胆舒胶囊可进一步提升疗效。

IL-6、TNF-α均为GS发病后病原菌入侵后产生的早期促炎因子，其中IL-6是一种B细胞刺激因子，具有刺激并促进B细胞增殖的作用，也可由T细胞、单核-巨噬细胞合成，参与机体炎症反应过程，促进机体病理变化。同时IL-6还可刺激促进TNF-α的分泌，激活其他炎症介质，诱发“瀑布”式炎症级联反应，加剧病情进展。有研究指出，血清IL-6、TNF-α可引发胆囊组织氧自由基活跃，促进GS形成[22]。由此推测，临床可通过抑制或降低IL-6、TNF-α水平促进GS患者病情转归。本研究对两组炎症因子水平进行检测发现，术后3个月两组血清IL-6、TNF-α水平均低于术前，患者炎症状态明显缓解，且观察组降低幅度明显大于对照组(P<0.05)，由此说明，胰胆舒胶囊联合腹腔镜微创取石术治疗GS可有效调节血清IL-6、TNF-α水平，进一步减轻炎性反应，主要与胰胆舒胶囊中赤芍、延胡索、柴胡等抗炎效果有关。而胰胆舒胶囊的抗炎作用亦在陈骏寅、刘飞、赵冬雨等[23-25]研究中得到证实。另有研究指出，CCK-A可促进胆囊收缩，当CCK-A分泌障碍时，可致使胆囊出现排空障碍，胆汁淤积于胆囊，胆固醇析出，形成GS；而SREBP-2可激活胆固醇生物合成及代谢功能，调控脂肪酸、胆固醇等脂类代谢过程，提高细胞内胆固醇水平，使低密度脂蛋白摄取率上升，促使GS形成[26]。本研究结果显示，术后3个月观察组血清CCK-A水平高于对照组，SREBP-2水平低于对照组，随访2年，复发率低于对照组(P<0.05)，由此说明，胰胆舒胶囊联合腹腔镜微创取石术治疗GS可有效调节血清SREBP-2、CCK-A水平，这可能是观察组复发率较低原因之一。分析其原因可能与胰胆舒胶囊能较好减轻GS对胆囊收缩功能的损伤，改善机体胆囊动力，调节胆囊收缩功能，使CCK-A数目增多，从而减少胆囊内胆汁淤积及胆固醇析出有关。但GS复发与患者术后饮食、治疗效果等多种因素有关，本研究样本量较少，且随访时间短，所得结论客观性仍有待进一步论证。

综上所述，胰胆舒胶囊具有疏肝利肝、活血止痛等功效，且有利于调节患者血清SREBP-2、CCK-A、IL-6、TNF-α水平，缓解炎性反应，在GS患者行腹腔镜微创取石术术后应用胰胆舒胶囊对提升治疗效果、改善胆囊壁厚度及胆囊收缩功能均有显著效果，且经随访后发现，还可进一步降低术后复发风险，同时安全性有保证。