内镜下全层切除术治疗≤10 mm直肠神经内分泌瘤的效果

曹婷婷,陶国全,杨晓钟,张娟,孙素华,戴伟杰

直肠神经内分泌瘤(neuroendocrine tumor,NETs)是一种具有恶性潜能的黏膜下肿瘤。它的发病率较低，但近年随着检查设备的改进以及内镜检查的普及，直肠NETs的检出率有所上升[1]。大多数直肠NETs无临床症状，表现为黄色调的黏膜下病变，且大多数直径<10 mm。直肠NETs的大小、组织分化、增殖指数和淋巴结浸润均与其转移风险正相关[2]。在这些参数中，肿瘤的大小是一个简单、可信的预测指标。当肿瘤直径≤10 mm时，仅有2%的患者发生转移；当肿瘤直径介于11～20 mm时，有10%～15%的患者发生转移；但当肿瘤直径>20 mm时，约60%～80%的患者会发生转移[3]。因此，欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)推荐对<10 mm的G1/G2级以及10～20 mm的T1期没有淋巴结转移的直肠NETs行局部切除，其中包括内镜下切除[4]。然而，最佳的内镜下切除方式仍存在争议。本研究对直径≤10 mm的直肠NETs分别应用内镜下全层切除术(EFTR)及内镜下黏膜剥离术(ESD)，以评估两种术式的治疗效果，为临床上切除NETs选择最佳的手术方式提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经我院医学伦理委员会审核批准、回顾性选取了2017年1月至2021年10月于南京医科大学附属淮安第一医院接受内镜下直肠NETs切除术且满足纳入标准的患者49例为研究对象，其中行EFTR术患者21例，行ESD术患者28例。EFTR组男13例(61.9%)，女8例(38.1%)，平均年龄(48.29±9.71)岁；ESD组男19例(67.9%)，女9例(32.1%)，平均年龄(47.79±12.65)岁。两组在年龄、性别分布上无统计学差异，具有可比性。

1.2 纳入排除标准

纳入标准：①年龄≥18岁；②单发直径≤10 mm的直肠NETs；③无凝血功能障碍；④有完整的病例资料；⑤患者签署知情同意书。排除标准：①有直肠放化疗史者；②合并炎症性肠病者；③患严重心肺功能性疾病者；④合并有其他恶性肿瘤者；⑤CT证实有淋巴结转移或远处转移的直肠神经内分泌瘤者。

1.3 术前准备

明确患者术前一周内未口服氯吡格雷、阿司匹林、华法林等抗凝药物；完善心电图、血常规、血凝等检查；患者术前4 h口服2 000 mL聚乙二醇电解质散导泻，并口服二甲硅油散去泡去粘液。操作前患者均行超声肠镜检查，测量肿瘤的大小，并评估是否有肌层的侵犯。并行腹部CT检查，除外淋巴结转移及远处脏器的转移。

1.4 仪器设备

采用Olympus GIF-260电子肠镜、Dual刀(KD-650Q，奥林巴斯)、热钳(FD-410LR，奥林巴斯)，D-201-11802透明帽、和谐夹(南京微创)、内镜注射用治疗针(NM-200u-052,奥林巴斯))AGS CR4500型内镜用CO2送气装置。

1.5 手术操作

手术操作均由我院内镜中心高年资副主任医师及以上内镜医师完成(年肠镜量>1 000例，EMR及ESD操作例数>100例)，患者均行丙泊酚静脉麻醉。EFTR步骤见图1；ESD步骤见图2。

图1 内镜下全层切术除操作过程 A：直肠一0.8 cm黏膜下隆起；B：切开黏膜层；C：切开黏膜下层；D：切除肿瘤及消化道全层；E：钛夹封闭创面

图2 内镜下黏膜剥离术操作过程 A：直肠一1.0 cm黏膜下隆起；B：行黏膜下注射；C：切开黏膜层；D：切除肿瘤后热钳处理创面；E：钛夹封闭创面

1.6 观察指标

①病灶大小；②操作时间；③是否组织学完全切除；④出血、感染等并发症；⑤住院时间；⑥住院所花费用；⑦随访：患者术后于门诊定期复查肠镜及腹部CT，以评估是否复发。

1.7 统计学方法

2 结果

如表1所示，EFTR组及ESD组中病灶大小、操作时间、住院费用及住院时间比较，差异无统计学意义；EFTR组术后病理提示G1期21例，组织学完全切除率100%(21/21)；ESD组术后病理提示G1期26例，G2期2例，组织学完全切除率82.14%(23/28)；ESD组中有5例未达到组织学完全切除，均追加外科手术治疗。EFTR组平均随访时间(22.57±9.33)月，ESD组平均随访时间(35.53±11.80)月。两组患者术中、术后均无出血、继发感染，复查肠镜及腹部CT等检查均无局部复发及远处转移。

3 讨论

直肠NETs是罕见的，发病率为0.17%，但它们占所有NETs的12%～27%和胃肠道NETs的20%[5]。由于亚洲人群的直肠癌易感位点存在较广泛，故而直肠NETs在亚洲国家发病率较高[6]。直肠NETs大多较小，约66%直径<1 cm，而对于直径<1 cm的直肠NETs，发生转移的几率很低，局部切除应该可以达到治愈的效果[7]。2021版日本神经内分泌肿瘤协会指南推荐直径<10 mm、局限于黏膜下层且无淋巴结远端转移的直肠神经内分泌肿瘤行内镜下切除[8]。然而，指南中并没有推荐具体的直肠NETs内镜下切除方式。

表1 EFTR组与ESD组手术相关资料对比

在临床实践中，医生们通常应用传统内镜下黏膜切除术(EMR)、改良内镜下黏膜切除术(mEMR)、ESD以及EFTR等内镜下切除术式来治疗直径<10 mm的直肠NETs。由于直肠NETs在早期即可侵犯黏膜下层，EMR在治疗直肠NETs时术前行黏膜下注射常无法充分抬起，抬举征阴性时常提示病变浸润较深，或存在严重的纤维化，切除时不能确保充分切除肿瘤的边缘[9]。既往研究中EMR切除直肠NETs的完整切除率结果差异较大。据 Ebi等[10]报道，由于EMR这个方法在直肠NETs的黏膜下层进行切除较盲目，因此很难确保肿瘤的完整切除，他们对14例平均直径为6.9 mm的直肠NETs行EMR切除后，其中有7例术后病理提示垂直切缘阳性，完整切除率仅50%。而Kamigaichi等[11]回顾性分析后发现EMR的组织学切除率可达80%。mEMR包括透明帽辅助内镜下黏膜切除术(EMR-C)、内镜下黏膜下切除术(ESMR)及内镜下圈套器黏膜切除术(ESMR-L)等。有研究表明直径<10 mm的直肠神经内分泌瘤中，mEMR的组织学完整切除率优于EMR[12]。还有学者提出mEMR与ESD的组织学完整切除率相近，而与ESD相比，mEMR操作时间明显缩短[13-14]。但相较于切除结肠其他位置的较大病变，应用ESD切除直肠NETs操作相对简单，其术中、术后并发症发生率较低。ESD可切掉更大、更深的整片组织，切除的组织中包含部分正常组织，这些操作使得切缘残留的可能性减少。较多研究证明直肠NETs行ESD手术的完整切除率较高，但有报道指出在一部分案例中ESD术后的病理检验仍提示切缘为阳性，完整切除率仅81%[15]，这个结论与我们的研究结果相似。ESD操作时，需在黏膜下层注射美兰-肾上腺盐水混合液以抬起病变，达到避免穿孔、整块切除的目的，但很多直肠NETs往往起源于黏膜下层，与固有肌层有局部的粘连，在行ESD切除的过程中往往我们是沿着黏膜下推进，即便有意切除部分固有肌层，仍然会有病灶残留的风险。对于这样的病例，EFTR应该是更好的选择。

2001年Suzuki团队报道了应用EFTR及内镜下完整闭合创面技术成功切除2例直肠及1例十二指肠NETs[16]。2011年周平红教授团队应用EFTR切除了26例起源于固有肌层的胃黏膜下肿瘤，提出EFTR对胃黏膜下肿瘤患者来说是一种安全、有效、微创的治疗[17]。EFTR适用于黏膜层、黏膜下层及固有肌层起源的病变、解剖位置特殊且操作风险大的病变(如憩室内及阑尾窝的病变)、抬举征阴性的病变[17-19]。以上这些适应症在之前都被视为禁忌症，应用常规手术方式往往有极高的穿孔风险，常无法做到完整切除。然而，随着切除工具和闭合设备的发展改进，EFTR更好完整切除的同时，将穿孔等并发症降低[18]。建议EFTR术前完善超声胃镜及CT等检查，进一步评估病变的大小、起源层次、浸润深度、与周围结构的关系及是否存在局部淋巴结等。若术前检查提示病变的边缘不规则、回声不均匀，或有可疑的淋巴结转移，则不推荐行EFTR[18]。由于EFTR的手术方式是行固有肌层的全层切除，因此术后有病灶残留的风险就会降低很多，除非患者之前已有局部淋巴结的转移，本研究也确实没有发现有术后病灶残留情况出现。

EFTR的手术方式分两种：一种是在ESD技术的基础上，逐层切开黏膜及黏膜下层，到达固有肌层，最终切除肿瘤及消化道全层，最后予以金属夹闭合创面；另一种是借助一种专用于结直肠病变的全层切除装置(FTRD)进行全层切除。2011年Schurr等[20]首次描述FTRD这种装置。应用FTRD的操作方法是对病变标记后，应用组织钳将病变拉入透明帽中，使肠壁形成折叠，再将吻合夹放置病变基底部缝合，然后行全层切除。国外有文献报道应用ESD刀全层切除及FTRD全层切除直肠NETs相比，前者的R0切除率较后者略低[21-22]，后者的切除率高达92.9%～95%[23-24]。FTRD操作时间短、并发症较少，特别是穿孔的发生率低，这是因为即时安全地闭合了肠道。然而FTRD存在局限性：首先，透明帽限制了可切除病变的大小以及侧切缘可见性，有潜在增加组织学不完整切除率的风险[21]。其次，由于创面吻合夹的存在，应用FTRD切除病变后复发的治疗对内镜医师是极大挑战[25]。FTRD在欧美国家报道较多，我国尚无相关器械使用的报道。

由于直肠NETs的部位往往在距离肛门7 cm以内，处于腹膜折返线以下，即便全层切除发生继发腹腔的感染几率仍然很低，同时内镜下的缝合技术也日趋多样化，各种口径的钛夹以及尼龙绳均可以缝合穿孔面。即便这样我们仍然需要警惕术后感染的发生，尤其是在直肠高位的病灶，一旦术后钛夹过早脱落，还是有继发腹腔内感染的风险。因此，我们在行全层切除病灶的同时，需要注意几点，首先肠道的准备要充分干净，如果肠道准备较差需要使用内镜进行局部的反复冲洗后再进行手术；其次，在手术的过程中谨慎使用高强度的电凝，电凝导致的继发组织坏死也会增加术后感染和出血的风险；再次，我们在进行创面缝合时要注意张力的维持，直肠创面相比较结肠其它部位固有肌层较厚，缝合后张力较大，可能会使钛夹过早脱落，这就要求我们在缝合时使用更多的钛夹维持创面的完整性，预防钛夹过早的脱落；最后，我们在术后可以让患者进食后口服乳果糖类药物，使得大便软化，防止干结大便摩擦导致钛夹过早脱落的可能。

综上所述，在直径≤10 mm的直肠NETs中EFTR完整切除率高、术后并发症少，是一种安全有效的手术方式。尤其是在EMR、ESD不完整切除直肠NETs后，再次切除时黏膜下抬举征为阴性，它的优势更加明显。但本研究有一定局限性，其属于单中心、回顾性研究，可能存在选择偏倚，且样本量较小，尚需后续大样本量的研究进一步证实。