溃疡性结肠炎合并阑尾周围炎的研究进展

梁妍，丛春莉,杜春,青兰,席娜

【提要】 溃疡性结肠炎(UC)在我国的发病率、患病率呈增长趋势，而阑尾周围炎是溃疡性结肠炎内镜下的“跳跃性”病变，更多见于远端溃疡性结肠炎患者。UC患者与合并阑尾周围炎(PAI)患者的内镜下表现基本一致，联合内镜及病变周围组织活检可以提高诊断准确率，能更准确界定UC范围。在识别UC合并PAI时，生命早期实行阑尾切除术可能会受益，但对疾病的严重程度和手术治疗效果影响不明显。同时，合并PAI对于UC的预后的影响有限，二者的关系需进一步深入研究。

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种肠道慢性复发性非特异性炎性疾病，病因可能包括遗传、心理、免疫、肠道屏障受损、肠道微生态改变等多种因素，以腹泻、腹痛、黏液血便为主要表现，需结合临床表现、实验室及影像学检查、内镜和组织病理学表现进行综合分析，在排除感染性肠病后可最终确诊。治疗主要是应用氨基水杨酸制剂、激素及免疫抑制剂、生物制剂等药物，必要时手术治疗[1]。在UC早期患者中，同时控制症状和炎症可以改善未来的预后,并降低终末器官损伤的风险，如狭窄、瘘管和功能损伤的发生[2]，较少使用非UC类药物可能是UC的有利预后因素[3]。近年的研究表明，UC与阑尾周围炎(peri-appendiceal inflammation,PAI)有很大的相关性[4-5]。不同于传统意义上UC病变从直肠起始的连续性、弥漫性病变，PAI在UC中通常以跳跃性病变形式出现，随着内镜检查技术的发展，PAI的检出率明显提高，也越来越受到临床医生的关注。

1 UC与阑尾周围炎的免疫相关

炎症性肠病包括UC和克罗恩病(Crohn’s diseas，CD)，是以辅助性T细胞分化和功能紊乱为免疫病理特征,涉及单核吞噬细胞亚群在内的多细胞网络和复杂细胞因子网络的自身免疫性疾病。原始T细胞在被抗原刺激后可以分化成不同的亚群(Th1、Th2、Th17、Treg细胞等)，它们之间的动态平衡能维持机体的环境的稳定，若平衡被打破，体内细胞因子失衡和活化的CD4+T细胞产生炎症介质可能是UC发生发展的重要因素，活化的T细胞可表现出增强的细胞毒活性，并可分泌细胞因子如IL-17，从而加重炎症状态，导致肠组织损伤及UC的发生[6-7]。

阑尾最初被认为是一种人类退化的无用器官，随着人们认识的不断深入，阑尾更多的被认为是一种免疫器官，阑尾的免疫状态改变与阑尾杯状细胞类癌的发生有关，其免疫组化可见多种免疫表型，可见阑尾与免疫关系密切[8]。阑尾和直肠都有发达的淋巴滤泡，集合淋巴小结、肠系膜淋巴结和独立的淋巴滤泡形成了丰富的肠相关淋巴组织，从而发挥免疫作用，组织中包含M细胞(这是对肠内抗原物质以及侵入肠内的微生物起免疫作用的一个位点)，UC同样为自身免疫性疾病，这可能是UC患者镜下PAI发生率高的原因之一。研究表明，阑尾与UC在产生IgA B细胞及NKT细胞、肠道菌群方面关系较为密切；B细胞的宿主是结肠，而不是小肠，IgA的产生是机体抵御病原微生物区系的重要防御机制，可以特异性地保护肠道微生物群，结肠中产生IgA B细胞的生成减少可能更易导致IBD发生[9]。阑尾富含NKT细胞，UC可能与由产生IL-13的NKT细胞介导的异常的Th2型反应有关[9]。UC患者阑尾中CD4+T细胞比例显著增加，而UC患者感染的黏膜中也观察到大量淋巴细胞，尤其是CD4+T细胞的浸润，可见阑尾与UC联系紧密[6]。

此外，阑尾在维持肠道健康方面起重要作用，包括肠相关淋巴组织的发育和保存、肠道菌群的相互作用，生命早期接触共生微生物可能会降低UC风险[9]。阑尾微生物含量丰富，肠道致病菌可以通过黏附在肠道上皮，从而使肠道通透性受影响，可能会改变肠道微生物群的多样性和组成，并通过调节导致肠道炎症的基因表达来触发炎症反应[10]。肠道致病菌导致UC发生往往伴随有益菌明显缺乏，使肠黏膜生物屏障功能下降。有小鼠实验表明，患有UC的小鼠中发现了双歧杆菌和乳杆菌的减少及致病菌的升高[11]。阑尾和直肠都是微生物容易聚集的部位，微生物聚集产生的免疫反应是UC发生的重要病因之一，这些都进一步解释了UC患者除结肠病变外，同时也可以在阑尾孔周围出现跳跃性病变。因此，阑尾与UC的发病在免疫及菌群失调方面有很强的相关性，阑尾极有可能是UC的起始部位。

2 UC合并阑PAI内镜下表现

UC内镜下病灶特点主要表现为从直肠开始，呈连续性、弥漫性分布，内镜检查在UC的诊断、鉴别诊断、疾病监测和异型增生监测中起着至关重要的作用，结肠镜并黏膜组织活检是UC诊断的主要依据。随着内镜下诊疗技术的提高，对UC和PAI认识的进一步深入，UC合并PAI越来越多见。PAI在内镜下主要表现为阑尾口炎症(appendiceal orifice inflammation，AOI)和阑尾周围红斑(peri-appendiceal red patch，PARP)，左半结肠炎伴AOI或盲肠红斑改变在UC中常见，PAI更多见于远端UC的患者，在广泛性结肠炎中PAI不被认为是跳跃性炎症，甚至当病变范围超过横结肠，AOI或PARP的发生率反而下降[12-14]。

2.1 内镜下表现

UC早期诊断对治疗及预后尤为重要，UC诊断的建立需要排除其他肠道炎症，内镜检查证据作为重要的诊断依据，内镜下尽早发现PAI的表现则有助于鉴别直肠型UC与其他直肠炎症，提高直肠型UC的诊断准确性，以避免漏诊和不必要的医疗支出。

自1993年内镜下首次发现UC的AOI/PARP以来，PAI在内镜下的表现逐渐被人们认识。许多回顾性及前瞻性研究表明，PAI与UC的内镜下表现一致，呈黏膜颗粒状改变、黏液脓性改变、黏膜出血、黏膜质脆、糜烂或溃疡等[13,15]。对阑尾局部进行活检的结果表明，即使是倾向于依赖糖皮质激素的远端UC患者，在接受英夫利昔单抗和硫唑嘌呤的维持治疗后，其组织学活动性也与远端结肠的组织学活动性相平行[16]。此外，有学者回顾了213例UC患者，其中AOI阳性者有77例，发生率为36.2%；AOI阳性患者中男性49例(63.6%)，女性28例(36.4%)，似乎PAI的内镜下表现更倾向多发于男性患者[17]；另有研究同样支持男性多见[18]。而UC患者内镜下的PAI表现是否与性别相关这一观点尚需要更多的研究来证实，UC合并PAI似乎多见于年轻的UC患者[19]。

2.2 内镜下表现、分级

UC PAI主要表现为AOI及PARP，目前国际上尚未有统一的镜下分级和评分标准。AOI内镜下表现为回盲部围绕阑尾开口周围的斑片状炎症，有研究提出AOI阑尾口的内镜炎症分级为：0(无炎症)；1(轻度水肿)；2(中度炎症)；3(明显炎症)[20]。钟彩铃等[17]提出了AOI的内镜下评分：0分(正常)，黏膜光滑，血管网清晰，黏膜无充血水肿，未见糜烂及溃疡；1分(轻度病变)，黏膜充血水肿，散在红斑，血管网稍模糊；2分(中度病变)，黏膜充血水肿，血管网模糊消失，散在糜烂点，可见浅溃疡形成；3分(重度病变)，充血水肿明显，黏膜变脆，血管网，溃疡明显或可见自发性出血。相比于AOI，PARP内镜下则表现为阑尾周围及回盲部斑片状红斑，病变范围较小，阑尾口周围盲肠内有清晰的红斑灶区，而右半结肠黏膜不受影响[13]。

2.3 内镜下不典型表现

内镜下阑尾局部的表现具有多样性，需要结合病理活检等技术手段更加仔细的辨别和诊断。2020年日本的一篇报道指出，UC AOI的内镜表现可以类似于淋巴瘤，该研究报道了一例55岁的女性，18岁确诊为UC，内镜下表现疑似胃黏膜相关淋巴组织(MALT淋巴瘤)的结外边缘区淋巴瘤，呈轻微隆起的微红色病变，微血管扩张，但无糜烂或溃疡，但流式细胞术和病理分析最终诊断为UC的AOI[21]。同样，2014年的一项病例报告表明，UC随着病程时间的推移，复发和缓解的交替，大肠的形态也会发生变化，虽然平坦型AOI最为常见，但隆起型AOI偶尔也会被观察到。他们在X线钡剂造影下发现了一例16岁直肠炎患者，在X线片上疑似阑尾黏膜下肿瘤(appendiceal submucosal tumor,SMT)，结肠镜检查发现阑尾开口处有螺旋状发炎的黏膜，盲肠开口周围有炎症，阑尾口活检标本显示炎性细胞浸润、杯状细胞耗竭和隐窝炎，最终诊断为直肠炎型UC[22]。因而在内镜下发现上述不典型表现时，需考虑存在AOI的可能性。

3 AOI、PARP对UC的诊断价值

国内外研究表明，PAI能提高UC诊断准确率。2016年的一项研究检查了3 582例结炎患者(UC 427例，特异性结肠炎3 155例)，其中UC的AOI阳性率为26.2%；AOI单独诊断UC的敏感性为26.2%，特异性为99.3%，符合率为90.6%；联合特征诊断UC的敏感性为26.2%，特异性为99.9%，符合率为91.1%，认为内镜下出现AOI结合远端病灶可以更有效、更快地诊断UC[23]。2020年我国学者的研究共纳入120例远端结直肠弥漫性炎性病变患者,AOI对于UC的诊断特异性95.2%,敏感性为28.3%,该研究认为内镜下AOI伴远端结直肠弥漫性炎性病变可以提高UC的诊断效率[24]。另一项回顾性研究显示， 479例内镜下疑似初发或活动期UC病例，分为直肠炎组、直肠乙状结肠炎组、左半结肠炎组、横结肠受累组和全结肠炎组，其中直肠炎组确诊UC患者AOI或PARP的阳性率最高，AOI或PARP的阳性率与病变受累范围呈负相关，不合并AOI或PARP的直肠炎组患者的UC内镜确诊率低于总体直肠炎组患者，因而认为AOI或PARP有助于直肠型UC与其他直肠黏膜病变的鉴别，对于直肠型UC，单独考虑AOI或PARP没有诊断价值，而二者合并后可以提高内镜诊断准确率[13]。因此，内镜下发现AOI或PARP能提高UC的诊断效率，AOI及PARP联合能提高诊断准确率。在内镜下判断UC的病变累及范围时，联合邻近病变部位的病理活检结果更能准确的界定病变范围。

此外，内镜与活检联合更能准确的判断UC病变范围。Matsumoto等学者发现，活动期UC患者中约58%可出现PAI，这部分患者内镜下表现为临近病变部位肠管为正常组织，但病理分析证实存在慢性微小的炎性活动，即若左半结肠伴有PAI，无论该患者是否具备临床症状，都表明患者处于炎性反应活动期[25]。李娅等人同样发现，伴发PAI患者升结肠处病理炎性反应评分高于对照组，存在微小炎性反应活动[15]。这些也说明单纯依靠肠镜来界定UC的病变范围在某些情况下并不可靠，需要肠镜和病理活检联合诊断。

4 UC合并PAI的治疗

4.1 药物治疗

新近的一项病理活检研究表明，阑尾口黏膜的孤立性炎症不应被视为进行性炎症性肠病或其他类型慢性结肠炎的特征[26]。2013的前瞻性研究发现，儿童PAI是UC患儿常见的跳跃性病变，似乎在新诊断的患者中更为常见，而且PAI与疾病的主要程度和升结肠的组织学炎症级别较高有关，有PAI患者免疫抑制剂的使用率明显升高[27]。张淼等人的新进研究发现，跳跃性UC与普通类型的UC治疗效果相似，但从病理分级上看，跳跃性UC组治疗效果较好[28]。综合来看，合并PAI可能会增加UC患者的免疫抑制剂的使用率，UC PAI患者的药物治疗效果仍需结合药物自身特点与患者对药物的应答反应来综合评估。

4.2 阑尾切除术

阑尾切除术在UC的发展中有广泛的影响。由于阑尾在免疫方面与UC发病部位有密切联系，且阑尾极有可能是UC的起始病变部位，可能影响肠道菌群分布，因而阑尾切除术在UC治疗中有着重要影响。对于UC患者而言，有阑尾切除术史的UC病程较轻，无论家族性如何，20岁以前因阑尾炎行阑尾切除术的患者患UC的风险显著降低，而无基础感染的阑尾切除术与降低风险无关[29]。最新研究表明，超过50%的缓解期UC患者表现为阑尾活动性病变，活动期的UC患者阑尾均受累，溃疡性阑尾炎(指UC中仅限于黏膜的急性炎症)及活动性阑尾炎(RHI评估活动性[30])在UC患者中较为常见(与结肠疾病活动性无关)，似乎阑尾切除术后UC患者的良好预后仅限于阑尾炎患者[31]；但也有研究表明阑尾切除术后UC的严重程度有所减轻[32]。因阑尾炎和UC之间存在细菌联系，UC患者选择性阑尾切除术可能对难治性UC患者的疗效良好,阑尾切除术对1/3的难治性UC患者有效，相当大比例的患者在1年后内镜下完全缓解[31,33]。年轻时因阑尾炎病史行阑尾切除术的患者，患UC风险降低，病程相对较轻，溃疡性阑尾炎患者及难治性UC对阑尾切除术的效果更好，这些可能与切除阑尾后，致病微生物数量的减少以及失去的阑尾对肠道的免疫致病因素密切相关。这提示有UC家族史的患者，在未患病早期出现阑尾炎时应尽早切除阑尾；难治性UC患者可考虑行阑尾切除术。

2015年的一项回顾性队列研究表明，在韩国人群UC诊断之前或之后进行的阑尾切除术，不会影响UC的临床病程，而且UC诊断后的阑尾切除术在用药、近端疾病扩展或住院率方面不会改变随后的病程[34]。在UC诊断前进行阑尾切除术可能会降低UC的受累程度，UC确诊后的阑尾切除术可能与结肠切除术的风险较高有关[35]。目前为止，选择性阑尾切除术尚未成为UC患者的常规治疗程序，为了制定针对每个患者量身定做的治疗策略，应更多的了解患者肠道的微生物区系和阑尾炎的作用[36]。UC后阑尾炎的阑尾切除术似乎与较差的预后有关，并增加了随后的结肠切除术的比率[37]。阑尾切除术对UC病程影响有限，对预后的影响有存在争议，有待进一步探究。

在UC PAI的患者中，阑尾切除术尚未被认为是UC的标准手术治疗方法,阑尾切除术的施行仍需结合患者自身疾病状况进行选择。

5 阑尾周围炎对UC复发、预后影响

UC患者的病程长，疾病的活动对患者的生活质量影响较大，进一步探究PAI对UC患者疾病复发、严重程度及预后的影响显得更加重要。PAI多见于直肠炎患者，并与直肠炎患者随后的黏膜炎症近端延伸相关，即伴发阑尾口周围黏膜炎的患者更易于向近端进展，甚至进展成为全结肠型，且在随访的3年内，伴发阑尾口周围黏膜炎的患者更易于复发[15]。汪嵘等[19]的研究表明，AOI是部分UC病例活动时的一个标志，合并AOI的患者的复发率高于未合并AOI组，内镜下其炎症的严重程度可以反映UC炎症的严重程度，这可能会对部分UC病例的治疗后停药及其复发具有重要的意义。对于临床缓解期的UC患者，回肠末端病变和AOI对未来复发均无显著的临床或预测价值[38]。合并PAI的患者阑尾局部和受累直肠的内镜下特征是一致的，但它们的严重程度并不一致，阑尾周围炎对UC严重程度的预测价值有限，尤其对于处于临床缓解期的患者来说[13,38]。欧雪梅等[18]对150例UC患者的结肠镜检查结果进行分析后得出，合并AOI的UC患者的病情严重程度和结肠黏膜的炎性反应具有密切联系。此外，有病例报道提出了AOI/PARP与阑尾肿瘤(如阑尾腺癌)、阑尾黏液囊肿(an appendiceal mucocele，AM)有关的可能性，阑尾周围炎性病变可能阻碍了肠腔的排泄，导致腺癌和阑尾黏液囊肿的发生，尚不清楚两者之间是否存在因果联系[39-40]。

因此，内镜下合并PAI的活动期UC患者可能更易于复发，且影响炎症的严重程度，而对于缓解期UC患者而言，PAI对疾病严重程度及预后价值影响有限，对预后的影响尚需要更多临床研究探明，临床医师需要对累及阑尾口的UC患者进行仔细的随访。

6 总结及展望

内镜下的PAI已被视为是UC的“跳跃性”病变，更多见于远端UC患者，但其性别差异不明显。对于内镜下的表现而言，PAI的内镜表现与远端UC典型表现一致，但二者的炎症活动度不同。内镜下发现PAI可以提高UC的诊断准确率，临床上发现UC合并PAI时，首先应考虑UC的诊断，若单独存在PAI则应警惕UC的可能。此外，阑尾口黏膜的孤立性炎症不应被视为进行性炎症性肠病或其他类型慢性结肠炎的特征。在界定UC范围时，应联合内镜及病变周围组织活检来确定，这可能影响UC预后。UC PAI与UC二者对药物治疗的反应似乎没有区别，但可能会使PAI患者的免疫抑制剂的使用率升高。对于年轻患者而言，患阑尾炎时，早期实行阑尾切除术可能会受益。UC后阑尾切除术可能使结肠切除风险增加，但可作为难治性UC的治疗选择。PAI可能会使活动期UC患者更易于复发，可能影响疾病严重程度。

免疫机制是UC发生中的重要因素，同样为免疫器官的阑尾显示出越来越重要的作用。临床上对UC合并PAI的内镜下表现和分级尚无统一标准，需逐渐完善。肠道微生物在UC PAI中的作用需进一步阐明，这可能与炎症程度及疾病进程有关。已有研究发现，活动期UC的AOI阳性率更高，且严格依照我国临床路径治疗UC后，有一部分UC患者新发了PAI病变[28]，治疗UC的药物对PAI的疗效以及是否有更有效的免疫治疗及调节肠道菌群的药物可降低此类患者的疾病活动度，这些仍需更全面细致的分类研究。内镜下未发炎的黏膜中存在组织学炎症与局限性UC的不良预后相关[41]，这提示我们，可进一步探明新发PAI及其邻近肠管的组织学炎症对UC的活动性、复发及预后的意义。UC为慢性疾病，合并PAI的患者又相对少见，需要更大样本量及长时间的观察随访探究UC PAI对患者预后的影响，为临床上UC的早期诊断及治疗提供临床依据，改善UC患者的生活质量。