入院时纤维蛋白(原)降解产物与纤维蛋白原的比值与严重创伤患者早期不良预后的相关性

胡 岚， 姚文飞， 李谦益， 祁 洋， 陈金中， 陆一鸣， 陈旭光

严重创伤是一个重大的全球性公共卫生问题，约占死亡人数的十分之一，全世界每年造成580万人死亡[1]。在严重创伤患者中，早期即可出现急性创伤性凝血病(traumatic coagulopathy, TIC)，常因凝血功能异常发展为手术不能控制的严重出血、血栓栓塞事件[2]，导致预后不良。TIC主要由组织损伤和失血性休克引起，机制复杂，但消耗性凝血功能障碍和纤维蛋白溶解异常是主要机制[3]。

创伤早期，纤维蛋白原(fibrinogen, FIB)在血栓形成中起着重要作用[4]。以往的研究表明，低FIB水平与引起凝血功能障碍和大出血有关，并预示预后不良[5]。此外，在创伤早期FIB往往比其他凝血因子恶化更快[6-7]。然而一项多中心回顾性研究[8]发现，即使存在FIB水平高的情况下，入院时高D-二聚体(D-dimer)水平与严重创伤患者早期死亡或需要大量输血有关。既往研究[9-10]还发现高水平的纤维蛋白(原)降解产物 (fibrinogen degradation product, FDP)与创伤患者预后相关。更有研究[11]发现，高FDP/FIB比值比其他凝血指标能更准确预测骨盆骨折患者骨盆内动脉出血[11]。目前尚缺乏入院时FDP/FIB比值与严重创伤患者早期不良预后的相关性研究，因此,本研究旨在评估严重创伤患者入院时FDP/FIB比值与早期不良预后之间的关系。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾2020年1月至2022年1月上海交通大学附属瑞金医院北部院区急诊创伤中心收治的236例严重创伤患者。患者进入急诊创伤复苏室后，根据患者伤情，立即进行相应的抢救措施包括气管插管、机械通气、开通深静脉输液等以维持生命体征稳定，行床旁超声(改良扩大创伤重点超声评估法，E-FAST)，同时进行限制性液体复苏、保温、损伤控制手术或数字减影血管造影(DSA)下栓塞止血等，后根据情况收住急诊创伤监护病房或创伤普通病房等。

1.2纳入标准 ①年龄>18岁；②急诊收治的损伤严重程度评分(ISS)≥16的严重创伤；③受伤6 h内到达医院；④到达医院后30 min内抽取血液检查。 ISS将人体分为六个部分(头颈部、面部、胸部、腹部、四肢/骨盆、体表),每一部分按照简明损伤评分(AIS)计算分值为1～5分，然后对评分最高的三个部分进行其评分平方之和即为ISS分值，分值范围0～75分。严重创伤定义为ISS≥16分。与TIC相关的不受控制的出血是严重创伤患者24 h内的主要死亡原因[12]，而创伤后输注浓缩红细胞悬液10 个单位以上的患者创伤后24 h 病死率高达 25%，创伤后 1 年的病死率高达 45%[13]。 据此将创伤诱发凝血功能障碍相关的不良预后定义为在最初24 h内大量输血(输血超过10个单位的浓缩红细胞)或死亡；其他所有患者均被定义为预后良好。

1.3排除标准 存在先天性凝血功能障碍；正在进行抗凝治疗；近期有血栓性疾病史、糖尿病微血管病变、恶性肿瘤病史、血液系统疾病；存在中或重度肝功能不全。

1.4分组 排除FIB、D-二聚体、FDP数据不全者，共纳入206例严重创伤患者。根据预后分为预后良好组(n=162)和预后不良组(n=44)。

1.5数据收集 回顾性收集患者入院后30 min内的实验室检测结果包括血常规，常规凝血功能APTT(正常范围：25.1～39.5 s)、PT(正常范围：9.9～15.0 s)、FIB(正常范围：2.38～4.98 g/L)、D-二聚体(正常范围：0～0.55 μg/mL)、FDP(正常范围：<5 μg/mL)(使用仪器：Beckman Coulter的ACT TOP系列分析仪)和血糖等生化指标，同时收集患者的人口学资料及临床资料，包括性别、年龄、基本生命体征、受伤部位、致伤原因、格拉斯哥昏迷评分(GCS)、AIS和ISS。

1.6统计学处理 采用SPSS 23.0软件对数据统计分析，分类变量用频率(成分比)表示，分类变量比较采用χ2检验；非正态分布计量资料以中位数(四分位间距)表示，采用非参数检验进行比较；采用单变量回归模型以评估凝血标志物和其他临床变量预测创伤患者预后的准确性，采用受试者操作特征(receiver operator characteristic， ROC)曲线进行单因素Logistic分析并建立每个连续性变量最佳预测预后的截断值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1基本情况 206例患者中位年龄为49(40～60)岁，男性152例(73.8%)。其中车祸伤118例(57.3%)，坠落伤69例(33.5%)，其他原因引起的创伤19例(9.2%)。中位ISS为25(18～34)分，中位GCS为14(11～15)分，中位收缩压为120(108～135)mm Hg，中位呼吸频率为25(20～28)次/min。与预后良好组比较，预后不良组ISS分值更高(P=0.000),GCS得分更低(P=0.000)，收缩压更低(P=0.015)，呼吸频率更快(P=0.039)，动脉血pH值更低(P=0.004)，动脉血BE更低(P=0.009)，APTT更长(P=0.003)，PT更长(P=0.044)，FIB更低(P=0.000)，FDP更高(P=0.000)，D-二聚体更高(P=0.000)，FDP/FIB值更高(P=0.000),见表1。

2.2凝血标志物预测严重创伤不良预后的ROC曲线分析 FDP/FIB比值预测创伤患者预后的准确性最高，AUC为0.772(95%CI0.695～0.849)，高于APTT、FDP、FIB和D-二聚体。FDP/FIB比值预测严重创伤不良预后的敏感度最高，特异度低于D-二聚体。见图1、表2。

表2 凝血标志物预测严重创伤不良预后的ROC曲线分析

3 讨论

TIC具有高凝血症和低凝血症两个表型，但具体诊断如何界定尚未统一，并且他们之间可以相互转换。2019 年国际血栓与止血学会(International Society on Thrombosis and Haemostasis， ISTH)定义了TIC的早期和晚期[14]。同时有学者[15]认为，早期TIC和晚期TIC的分型有利于TIC的研究和讨论。早期TIC(通常发生在创伤后6 h内)的特点是大出血导致创伤失血性休克，是严重创伤早期的主要死亡原因；而晚期TIC(通常在损伤后24 h)表现为高凝状态，可导致血栓栓塞事件，如深静脉血栓形成、肺栓塞或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，死亡原因主要是多器官衰竭[15-14]。本研究主要调查了早期TIC，并定义24 h内需大量输血和死亡为预后不良组，结果显示，创伤性脑损伤(TBI)、血小板计数减少对预后无影响，而GCS则有影响。这是由于TBI患者因器官功能支持技术往往不会在24 h内死亡，而GCS不只反映TBI的严重程度，还反映了休克、缺氧等全身状况的严重程度。检查血小板计数时间为严重创伤患者受伤6.5 h内，此时血小板往往表现出来的是功能异常，较少出现数目下降(显著下降通常出现在伤后24 h后)。

FIB由肝细胞合成，人体循环中约98%的纤维蛋白原来自肝脏。在组织损伤、感染和炎症后，IL-6释放介导的急性期反应中，循环FIB水平可增加20倍。尽管纤维蛋白原的循环浓度很高，但在严重出血事件中，FIB是第一个达到极低水平的凝血因子。在严重创伤中，导致低FIB血症的主要因素包括血液稀释(可由液体复苏造成)、失血、伤口部位血栓形成的消耗、体温过低(损害FIB合成)、FIB溶解和酸中毒导致的降解增加[15]等。Hayakawa等[8]发现，低水平的FIB与创伤后24 h的不良预后相关，如大量输血或死亡。Mcquilten等[5]研究表明，入院时FIB水平与大量输血、重症监护病房住院时间、住院时间、24 h病死率和住院病死率有关。这些与本研究结果是一致的。然而在老年人、女性、慢性炎症人群中基础FIB水平就比较高[16]，这部分患者如发生严重多发伤，尽管其FIB水平有明显下降，但检测出的值可能仍然在正常范围内。因此，对于这一类人群用FIB预测严重创伤患者的不良预后可能是不准确的。

纤溶亢进是创伤诱发凝血功能障碍的重要组成部分，通常预示预后较差[17]。创伤性休克和组织低灌注诱导内皮细胞的Weibel Palade囊泡急性释放组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)，释放的t-PA激活纤溶酶原为纤溶酶，同时纤溶抑制物纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)和α2抗纤溶酶的减少以及血小板功能异常，加剧了纤溶亢进。纤溶酶降解交联的纤维蛋白为D-二聚体，因此高D-二聚体水平可提示纤溶亢进。一项多中心回顾性研究[8]发现，即使在纤维蛋白原水平高的情况下，入院时D-二聚体水平增高与严重创伤患者早期死亡或需要大量输血有关。但是本研究并没有发现D-二聚体预测重度创伤不良预后的准确度高于FIB，仅特异度高于FIB，FDP预测不良预后的准确性高于D-二聚体和FIB。这可能与入组患者大部分是青壮年男性有关。D-二聚体由交联的纤维蛋白经纤溶酶降解产生，反映的是继发性纤溶亢进。而FDP则由纤维蛋白或FIB经纤溶酶降解产生，FDP水平不仅反映纤维蛋白降解，也反映纤维蛋白原降解[8]。因此，FDP比D-二聚体和FIB更适合用于评估创伤早期的纤溶亢进。

TIC的纤溶异常存在纤溶亢进和纤溶关闭两种类型，严重创伤患者一旦出现纤溶关闭，其病死率增加2～6倍。纤溶关闭往往发生在纤溶亢进之后，形成微血栓，引起多器官功能不全，死亡时间往往发生在创伤后24 h之后[18]。而本研究选取的创伤早期凝血生物标志物为研究内容，此时TIC纤溶类型为纤溶亢进型，而非纤溶关闭型。低水平的FIB和高水平的FDP反映了创伤早期的纤溶亢进。在一项骨盆骨折后大出血预测的研究[11]中，FDP/FIB比值对骨盆骨折后大出血的预测能力高于其他凝血生物标志物。因此，本研究假设这两种生物标志物比值可能比单独FDP或FIB更能反映严重创伤患者纤溶亢进，同时又兼顾了FIB的消耗和丢失。即使在FIB基础值高的患者中，FDP/FIB比值也能相对充分地反映FIB的降幅。本研究使用AUC分析显示，FDP/FIB比值与严重创伤患者24 h大量输血和死亡显著相关，与其他凝血生物标志物比较，FDP/FIB比值具有最强的预测能力。需要强调的是，患者到达医院时就应立即开展对凝血功能支持的监测和相关措施[17]，以便进行目标导向的凝血管理。

然而本研究样本量比较小，有一部分患者(12%)缺少数据未能入组，且大部分患者为青壮年男性，因此研究结果可能有所偏倚。需要后续对FDP/FIB与严重创伤患者早期预后的关系进行进一步前瞻性的研究。

在本回顾性观察性研究中，入院时FDP/FIB比值对严重创伤患者早期死亡和24 h内大量输血的的预测能力高于其他凝血生物标志物。高FDP/FIB比值更能反映早期严重创伤患者病情的严重程度及纤溶亢进，为临床医生对严重创伤患者病情严重程度评估提供帮助，为临床精准有效输血和安全使用氨甲环酸提供依据。