非高血糖性糖尿病酮症酸中毒的研究进展

程书平， 李 明， 柳远飞， 匡 伟， 邓春霞， 周进川， 吴利东

非高血糖性糖尿病酮症酸中毒(euglycemic diabetic ketoacidosis, EDKA)是一种隐匿发生的糖尿病急症，其临床表现与酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis, DKA)类似，但其血糖水平较DKA低[1]。在1973年，Munro等[2]首次通过分析211例DKA患者，发现37例严重DKA患者的血糖低于16.7 mmol/L,于是提出不伴高血糖的新型DKA，称为EDKA。随着对EDKA的不断认识，目前其定义为不显著高血糖(血糖<13.9 mmol/L)伴代谢性酸中毒(pH<7.3)和酮症[3]。因EDKA发病率低，在临床实践过程中并未受到重视。随着在糖尿病管理中加入钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors, SGLT2i)后，EDKA的发病率逐渐增加，引起临床工作者的关注[4]。EDKA的触发因素包括热量摄入减少、酗酒、感染、慢性肝病、手术、妊娠、使用SGLT2i等[1,4]。EDKA的主要机制包括相对或绝对碳水化合物缺乏、胰岛素相对缺乏及胰高血糖素/胰岛素比值升高等[1,4-5]。由于EDKA的特殊病因及血糖水平相对DKA偏低，给临床诊断带来较大的困难。EDKA患者如果不能及时诊断并得到规范治疗，会引起严重脱水和代谢紊乱，进一步可发生低血容量性休克、呼吸衰竭及昏迷，严重可导致死亡[4,6]。本文旨在对EDKA的发病率、病因机制、诊断及治疗进行综述，进一步提高对EDKA的认识。

1 流行病学

在1993年，Jenkins等[7]研究报道，通过对722例DKA患者的初始血糖进行分析，<16.7 mmol/L的DKA患者约占总人数的3.2%。而在Yu等[8]研究中，在156例DKA患者中发现4例EDKA患者(血糖<11.1 mmol/L)，其发病率为2.6%。随着SGLT2i在糖尿病管理中的广泛使用，关于EDKA的相关病例报道显著增加。一项回顾性研究[9]报道，在647例DKA患者中，43例DKA患者使用了SGL“T2i治疗”(发生率6.6%)，其中30例(发生率4.6%)诊断为EDKA(血糖<14 mmol/L)。各研究间不同发病率可能与初始血糖水平和样本量有关。到目前为止，EDKA 的真实发病率尚不明确，今后还需大规模、前瞻性临床研究进一步分析探讨。

2 发病机制

DKA是糖尿病急性代谢紊乱并发症之一，常见于1型糖尿病(T1DM)患者，也见于2型糖尿病(T2DM)患者。DKA是由胰岛素相对缺乏和拮抗激素(胰高血糖素、肾上腺素和皮质醇等)增加引起的，最终导致高血糖、代谢性酸中毒和酮症[1,4]。EDKA 是血清葡萄糖水平正常或轻度升高的DKA，其血糖水平一般低于13.9 mmol/L[3]。碳水化合物缺乏在EDKA的发病过程中起着关键作用，反馈性使胰岛素减少和拮抗激素增加，引起胰高血糖素/胰岛素比值增加，促进机体脂肪分解增加，使游离脂肪酸增加，游离脂肪酸再通过肝脏的β氧化转化为大量酮体，最终形成酮症酸中毒[1,4-6]。由此形成的内环境紊乱会进一步促使拮抗激素的升高，加剧脂肪分解和生酮作用。EDKA 的诱因包括使用SGLT2i、禁食、生酮饮食(ketogenic diets， KD)、妊娠、胰腺炎、糖原贮积障碍、手术、感染及使用胰岛素泵等[1,4]，接下来将分别阐述临床上常见的几种EDKA发病机制。

2.1SGLT2i SGLT2i是新一代口服降血糖药物。最新研究[10]发现，使用SGLT2i可以显著减少心血管事件，延缓肾衰竭的进程，有助于提高患者的生活质量。因此，SGLT2i在临床上得到广泛的使用，其所导致的EDKA在临床并不少见，目前发病率仍不明确。临床研究[3,11]表明，特别是T1DM患者中DKA的绝对风险增加，部分病例的血糖水平轻度升高，使DKA 的诊断复杂化，可能出现延迟诊断EDKA。SGLT2i与EDKA和酮症有关，这可能是与非胰岛素依赖性葡萄糖清除、高胰高血糖素和血容量不足有关[12]。通过对SGLT2i与DKA的关联研究[13]发现，SGLT2i诱导DKA的平均血糖为(14.7±7.8) mmol/L，常见症状包括恶心、呕吐和腹痛。SGLT2i的作用机制是通过抑制肾脏近曲小管的钠-葡萄糖共转运蛋白-2(SGLT-2)来减少肾小管葡萄糖的重吸收，以此达到降低血糖的目的[10]。过多的葡萄糖从尿液排泄引起渗透性利尿，导致机体血容量相对不足[1,4,10]。SGLT2i引起机体血糖下降和血容量不足会增加胰高血糖素/胰岛素的比值，导致机体产生大量酮体[1,4,10]。其次，胰高血糖素浓度的增加会降低肝脏丙二酰辅酶A(脂肪酸从头合成中的第一限速酶)的水平，其水平降低会刺激酮生成的限速酶肉碱棕榈酰转移酶-I(CPT-I)，最终促进脂肪酰肉碱的酯交换反应和游离脂肪酸氧化成酮体(乙酰乙酸酯和β-羟基丁酸)[1,4]。此外，随着对SGLT2i诱发EDKA机制的深入研究，发现SGLT2i可直接刺激胰高血糖素释放并抑制肾脏排泄酮体，使酮体在体内蓄积并最终发展为代谢性酸中毒[4,10]。在服用SGLT2i的不同类型糖尿病中，T1DM的SGLT2i相关DKA发生率为5%～12%，而在T2DM中这一比例为<0.1%[14]。有研究[15]报道，在46例与SGLT2i相关的DKA,其中T2DM有24例(8例DKA，16例EDKA)，T1DM有15例(3例DKA，12例EDKA)。因此，T1DM更易发生EDKA，应慎重选择SGLT2i，如使用SGLT2i需充分告知其风险。在使用SGLT2i的患者中，如同时合并酒精中毒、手术、感染及饥饿等因素更易发生EDKA[14-15]。

2.2KD 随着糖尿病和肥胖症的发病率越来越高，KD已经成为最受欢迎的减肥方式之一。KD是严格的限制碳水化合物的摄入，同时进食高脂肪和高蛋白质的一种饮食方式[16]。KD以前常用于治疗癫痫发作、神经退行性疾病等[4,16]。近年来，由于发现KD具有较好减重效果，越来越多肥胖患者尝试该方式减重。KD通过减少碳水化合物的摄入和耗尽体内的葡萄糖储备，新陈代谢转变为生酮，主要是通过脂肪酸的肝脏氧化，产生酮体替代葡萄糖成为机体能量的主要来源[16]。大量的β-羟基丁酸盐和乙酰乙酸在体内蓄积，逐渐使血液pH值降低，最终导致酮症酸中毒。有研究[17]报道，KD和SGLT2i同时进行，可能导致危及生命的EDKA。因此，在计划进行KD的患者需避免使用SGLT2i这类药物。

2.3妊娠 妊娠期间的EDKA特征主要包括胰岛素抵抗、严重的电解质酸碱紊乱及血清葡萄糖轻度升高[4,18]。既往研究[18-19]报道，在妊娠期出现各种生理改变，使糖尿病孕妇更易患严重的DKA，长期的酸中毒会增加胎儿死亡风险。妊娠期间EDKA的作用机制较多。其一是在妊娠期间由人胎盘乳原、胎盘胰岛素酶和黄体酮引起的胰岛素抵抗，这些激素在妊娠中晚期达到峰值，可抑制孕妇胰岛素的作用，导致相对胰岛素缺乏[18-19]。其二，胎盘葡萄糖转运蛋白在妊娠期间增加，使母体血清葡萄糖水平降低[19]。第三，由于妊娠期血容量增加而发生的血糖生理性稀释，同时肾小球滤过率在妊娠期间可显著增加，导致血糖降低[4,18-19]。妊娠期间发生呕吐、短暂饥饿、感染等情况都可能诱发生酮作用，且妊娠期间的酮症酸中毒发展更快，其血糖水平较低[4]。因此，对于患有糖尿病或妊娠糖尿病的酸中毒妊娠患者，即使血糖水平不高，也需尽早排除是否发生EDKA，以避免造成严重后果。

2.4手术 EDKA是术前禁食与手术生理打击相互促进的结果[20-21]。术前为了更安全进行麻醉，通常会嘱患者禁饮食水。如果未给予糖尿病患者恰当的肠外能量支持，会使患者处于饥饿伴脱水状态，从而诱发EDKA。术后应激性的胰高血糖素、生长激素及皮质醇等升高导致胰岛素和拮抗激素之间不平衡状态，从而促进脂肪酸氧化产生大量酮体[20]。最新研究[21]报道，服用SGLT2i的糖尿病患者，在急诊手术开始时进行胰岛素和葡萄糖输注可以预防围手术期EDKA的发生。但此研究为病例报道，需大规模的前瞻性研究进一步证明。

2.5新型冠状病毒(SARS-Cov-2) SARS-Cov-2感染可能与EDKA的发展密切相关。研究[22]表明，SARS-Cov-2通过在人胰腺β细胞上表达的血管紧张素转化酶-2(ACE-2)受体进入并感染胰腺细胞,触发的免疫反应引起细胞因子和趋化因子过量产生，直接导致细胞死亡。SARS-Cov-2急性感染可能导致胰岛素产生下降，部分患者可诱发急性糖尿病[21]。DKA偏低的pH环境有利于SARS-CoV-2的侵入和复制，DKA的发展可促使新冠肺炎(COVID-19)的病程恶化[22-23]。有研究[24]报道，COVID-19和SGLT2i使用两者协同作用可增加DKA风险。因此，在COVID-19急性疾病期间停用SGLT2i可以降低或预防相关EDKA的风险。

2.6其他 EDKA虽然在临床上少见，但其诱发病因较多，除上述五种相对常见病因，还有酒精性酮症酸中毒、胰腺炎、糖原贮积障碍、感染、可卡因中毒、肝硬化及胃轻瘫等[1,4]。

3 诊断和治疗

EDKA 是一种临床相对少见、危及生命的糖尿病急性并发症。EDKA缺少高血糖特征可能会导致延迟诊断，造成严重后果[25]。由于SGLT2i诸多益处，越来越多的糖尿病患者使用SGLT2i，这使得EDKA 的发病率增加[26]。诊断EDKA具有一定的挑战性，临床医生需要了解EDKA病理机制，以便及时识别和治疗该特殊类型DKA。