肾阻力指数和肾灌注压多模化监测对急性重度有机磷中毒患者发生急性肾损伤的预测价值

刘景刚， 杨文宝， 陈 爽， 张 哲， 张 珂

急性有机磷中毒(AOPP)发病急，进展快，可短时间内导致心、肺、脑、胃肠及肾脏等器官功能障碍。当累及胃肠和肾脏时，可出现腹腔压力增高，并发腹腔高压(IAH)和急性肾损伤(AKI)。AKI是与IAH 相关的最常见器官功能障碍,其严重程度与IAH 严重程度呈正相关[1-2]。AKI病因众多，肾血流和肾灌注压(renal perfusion pressure, RPP)下降是导致肾脏氧供不足的重要原因之一[3]。肾阻力指数(renal resistance index, RRI)能在一定程度上反映肾动脉血流变化。肾脏滤过压和肾脏灌注压估算值(estimated renal perfusion pressure， eRPP)能反映肾脏灌注情况，可能是IAH中发生AKI的预测因子之一[4]。目前针对RRI和eRPP的联合监测对AKI的预测价值鲜有报道。本研究以急性重度有机磷中毒(acute severe organophosphate poisoning, ASOPP)患者为研究对象，进行RRI和eRPP多模化监测，发现能预测AKI的发生，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2020年1月至2021年12月单县中心医院重症医学科(ICU)收治的ASOPP患者为研究对象。入选标准: ①有明确口服有机磷农药史；②中毒至入院时间<6.0 h；③年龄18～70 岁，中毒前身体健康，无心脑血管病、肝肾功能障碍、慢性呼吸道疾病、血液系统疾病及恶性肿瘤等；④符合《急性有机磷农药中毒诊治临床专家共识(2016)》重度中毒诊断标准[5]。排除标准：①既往存在慢性器官功能不全者；②混合性药物中毒者。本研究已通过单县中心医院伦理委员会批准(批准文号YJ2018-05)，所有治疗均获得患者或家属知情同意。

1.2临床资料与分组 患者均给予洗胃、导泻、应用复能剂和抗胆碱药物等综合治疗。记录患者性别、年龄、体重指数等一般资料；采集外周血，应用贝克曼库尔特 5800 生化自动分析仪检测血清胆碱酯酶(CHE)、血清白蛋白(Alb)、血清肌酐(Cr)；GEM Premier 4000血气分析仪检测动脉血乳酸(ALac)、氧合指数，计算急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ(APACHEⅡ)；入科后持续监测上肢平均动脉压(MAP)、中心静脉压(CVP) 及 腹内压(IAP)，记录6 h、12 h、24 h和48 h 监测数据。MAP通过桡动脉置管测压获取；CVP通过颈内静脉置管或锁骨下静脉置管测压获取；IAP通过留置尿管膀胱测压获取[6]。RPP由eRPP获得，采用下列计算公式：eRPP=MAP-(IAP+CVP)(上述指标单位均为mm Hg)[7]。使用荷兰Philips IE33C5-2探头，测量每侧肾脏上中下3个部位叶间动脉的血流速度，每个部位获取3～5个连续且频谱形态相似的流速波形,测量收缩期峰流速(VS)及舒张期最低流速(VD)，计算 RRI。RRI=(VS-VD)/VS。连续测量 3 次取均值为 RRI[8]。 按2012年全球肾脏病预后组织(KDIGO)标准对AKI进行诊断和分级[9]。根据患者入院48 h内是否发生AKI分为AKI组与非AKI组。

2 结果

2.1一般资料 两组ASOPP患者性别、年龄、体重指数、心率(HR)、MAP、Alb、血清Cr及氧合指数比较差异无统计学意义(P>0.05)，CHE、ALac及APACHEⅡ比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组ASOPP患者相关临床资料比较

2.2不同时间段 MAP、CVP、IAP、eRPP及RRI 两组ASOPP患者6、12、24、48 h CVP，24、48 h eRPP，24、48 h RRI比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组ASOPP患者不同时间段 MAP、CVP、IAP、eRPP及RRI 比较

2.3ASOPP患者发生AKI的危险因素 将单因素分析中有统计学意义的24 h CVP、24 h eRPP、24 h RRI、APACHEⅡ评分、CHE、ALac进行Logistics回归分析，结果显示，24 h RRI 和24 h eRPP是ASOPP患者发生AKI 的危险因素，见表3。

表3 ASOPP患者发生AKI危险因素的Logistics回归分析结果

2.4应用ROC曲线分析相应指标的预测价值 以24 h RRI高于0.725预测发生AKI的敏感度为35.7%，特异度为91.1%。以24 h eRPP低于53.5 mm Hg预测发生AKI 的敏感度为 42.9%，特异度为 94.6%。24 h RRI联合24 h eRPP预测发生AKI的敏感度为 59.5%，特异度为89.3%。见表4和图1。

表4 24 h eRPP、24 h RRI及24 h RRI联合24 h eRPP对ASOPP患者发生 AKI 的预测价值

图1 24 h eRPP、24 h RRI、24 h RRI联合24 h eRPP预测ASOPP患者发生AKI的ROC曲线

3 讨论

AOPP机制是有机磷与 CHE 结合，使 CHE 分解，乙酰胆碱功能丧失，导致大量乙酰胆碱蓄积，引起胆碱能神经传导功能障碍，出现一系列中毒症状，造成机体的严重损伤，可导致呼吸、循环、消化、神经等多器官功能障碍，病死率达10%以上[10]。出现AKI时预后更差[11]。目前，AOPP引起肾损伤的机制尚不明确，导致AKI的危险因素也未确定，可能与肾脏血流动力学改变、氧自由基损伤、炎性因子释放、细胞凋亡、毒物在肾脏的排泄造成细胞膜、线粒体、溶酶体损伤等多种机制有关[12-13]。既往对感染性休克患者研究[8]发现，尿量、血Cr等常用指标并不能代表肾损伤的早期状况。本研究中两组患者血Cr、MAP等一般临床资料差异无统计学意义，和既往对感染性休克患者的研究结果一致，说明血Cr和MAP等常用指标亦不能早期识别ASOPP患者发生AKI可能。肾血流动力学的改变早于肾的病理变化,并在一定程度上反映肾损伤的程度[14]。虽然本研究中AKI组ALac、APACHEⅡ高于非AKI组，CHE低于非AKI组(P<0.05)，但进一步行Logistics回归分析发现, 这些指标并非为发生AKI的危险因素。指标异常可能有多种因素参与，并不能反映ASOPP患者肾脏灌注情况。因此，及时评价此类患者肾脏血流动力学状态，对查找发生AKI的危险因素，预测AKI的发生有重要意义。

肾脏灌注是肾脏血流动力学的主要指标，包括压力灌注和流量灌注两个方面。生理状态下肾脏具有自身调节动能，在一定范围内的压力灌注变化能通过自我调节使肾脏血流维持相对稳定状态。特殊病理情况下肾脏压力灌注和流量灌注并不一定同步。感染和中毒等情况下心输出量增加，血管张力下降，可出现压力灌注降低，而流量灌注升高。而当肾间质水肿加重、缩血管活性药物应用等导致肾血管阻力增高时，虽然压力灌注很高，但流量灌注并不一定增高。因此，在评估肾脏血流动力学时压力灌注和流量灌注同等重要。肾血流速度可以反映肾血管充盈度和血供情况，RRI与血管弹性和肾间质改变有关，能反映血管弹性和肾血管床阻力情况[15]。采用频谱多普勒超声测量肾叶间收缩期峰流速及舒张期最低流速计算RRI，能反映肾脏血管弹性改变和肾小动脉血流变化[16]。RRI受血管顺应性、远端血管床横截面积、肾间质压力、腹内压、CVP等多种因素影响，RRI 反映肾脏灌注还存在一定局限性。在关注RRI对AKI影响的同时，还需要评估肾脏压力灌注情况。RPP通常是指肾动脉压与肾静脉压之差，肾动脉压和肾静脉压不能直接测量，MAP 在一定程度上能反映肾动脉压力，CVP+IAP 能反映肾静脉压力，两者差值得到eRPP可以反映肾脏压力灌注。理论上，RRI联合eRPP监测能通过流量和压力灌注来反映肾脏血流动力学状态。通过监测两者的变化，有利于发现AKI的危险因素和为进一步预防 AKI 的发生提供一定措施。

本研究对两组ASOPP患者入科6 h、12 h、24 h、48 h进行CVP、eRPP、RRI等监测，评估肾脏流量和压力灌注。行单因素分析发现，24 h CVP、24 h eRPP、24 h RRI、APACHEⅡ评分、CHE和ALac差异有统计学意义(P<0.05)。进一步Logistics回归分析发现，24 h RRI 和24 h eRPP是ASOPP患者发生AKI 的危险因素。ROC曲线分析显示，24 h RRI、24 h eRPP及两者联合对ASOPP患者 AKI 的发生有预测价值。单独应用一个指标时，24 h RRI的界值为 0.725，24 h eRPP的界值为 53.5 mm Hg，两者敏感度均不高。两个指标联合应用时，对ASOPP发生 AKI 的预测价值更大，敏感度为59.5%，特异度为89.3%，约登指数为0.488，具有一定的优势。漆靖等[7]对多发伤患者研究发现，eRPP 低于54.5 mm Hg时，其与 AKI 的发生显著相关。陈玉红等[17]研究显示，只有脓毒症AKI 3 期患者RRI值明显升高(平均值为0.71±0.04)。本研究与上述两研究结果存在偏倚，考虑与选择的疾病种类、年龄、基础血压状态、研究时间终点等多种不同因素有关。前者仅关注了肾脏灌注压，后者注重RRI，两者均具有一定局限性。而本研究进行肾脏灌注压和RRI多模化监测，更能反映肾脏实际灌注情况，可能是研究结果不同的原因之一，也充分体现了ASOPP、多发伤及脓毒症患者不同的肾脏血流动力学特点。

AOPP引起肾损伤的危险因素众多，肾脏血流动力学改变是其中因素之一。有机磷可改变线粒体呼吸链中呼吸作用和能量产生过程中酶的活性，损伤细胞膜、线粒体、溶酶体等引起呼吸受损和氧利用障碍，还可激活免疫活性细胞，启动免疫系统的应激反应，使肿瘤坏死因子升高，大量炎症介质(如 IL-1β、IL-6 和 IL-8等)释放，导致细胞凋亡[18]。因此，改善ASOPP患者肾脏压力和流量灌注可能是预防AKI的措施之一，今后还需要进一步对炎症介质的变化和细胞内环境的监测等多因素进行分析研究，以便查找出引起ASOPP患者发生AKI的更多危险因素和提供更多的预防措施。

本研究样本量少，研究时间终点短，且未对两组ASOPP患者既往MAP基础状态比较，存在一定的局限性，需要进一步纳入更多的临床样本和更长的研究时间终点，分析影响ASOPP患者发生AKI的多种因素，进一步评估24 h eRPP 和24 h RRI对ASOPP患者发生AKI的预测意义。