不稳定型心绞痛患者血清CTRP1、ox-LDL、Visfatin水平与心功能的关系及其预后预测效能

王灿，王志荣，2，朱心瑶，杨小云

1 徐州医科大学临床学院，江苏徐州 221000；2 徐州医科大学附属医院心内科；3 徐州医科大学连云港临床学院

不稳定型心绞痛（UAP）是一种常见急性冠状动脉综合征，心肌缺血时会损伤心功能，具有起病急、病情进展迅速、病死率较高等特点［1］。近年来，UAP的发病率出现明显增长与年轻化趋势［2］。研究表明，冠状动脉粥样硬化斑块形成及破裂可能是UAP发生的主要危险因素之一［3］。C1q肿瘤坏死因子相关蛋白1（CTRP1）由脂肪细胞因子分泌，参与血管新生及动脉粥样硬化的发生、进展。氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）是低密度脂蛋白（LDL-C）氧化修饰的结果，可加重冠状动脉血管内皮损伤，进一步提高血管粥样硬化斑块的形成风险［4］。内脏脂肪素（Visfatin）由脂肪细胞因子分泌，可调节血管生成、细胞生长，参与细胞癌变、炎症进展，并在动脉粥样硬化斑块内呈高表达。目前，关于血清CTRP1、ox-LDL、Visfatin对UAP 患者心功能及预后的影响鲜见报道，为此我们进行了如下研究。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019 年1 月—2021 年6 月徐州医科大学附属医院收治的UAP 患者117 例作为UAP组，另选择同期稳定型心绞痛（SAP）患者115例作为SAP 组，体检健康者115 例作为对照组。纳入标准：①UAP组均符合UAP相关标准［5］，并经冠状动脉造影检查证实；②SAP 组均经冠状动脉造影证实为SAP；③UAP 组、SAP 组入组后根据病情程度给予β 受体阻滞剂、硝酸酯类、抗凝剂、抑制血小板聚集等基础治疗。排除标准：①合并严重全身感染性疾病；②合并陈旧性心肌梗死、急性心肌梗死、急性左心功能衰竭、瓣膜性心脏病等；③合并肝肾等重要脏器器质性病变；④合并甲状腺功能亢进或减退；⑤合并严重脑血管疾病；⑥合并重度失语症或语言表达障碍；⑦合并认知功能障碍。UAP 组男74 例、女43例，年龄（62.33 ± 3.49）岁，冠心病病程（6.85 ±1.32）年，加拿大心血管病学会心绞痛分级（CCS 分级）Ⅲ级83例、Ⅳ级34例。SAP组男73例、女42例，年龄（61.99 ± 3.15）岁，冠心病病程（7.13 ± 1.26）年。对照组男75 例、女40 例，年龄（61.85 ± 3.06）岁。三组性别构成比及年龄均具有可比性（P均>0.05）。本研究通过我院医学伦理委员会审核，患者均签署知情同意书。

1.2 血清CTRP1、ox-LDL、Visfatin 水平检测 各组抽取空腹静脉血8 mL，3 000 r/min离心12 min，分离取血清，−80 ℃低温保存待检。采用ELISA 法检测血清CTRP1、Visfatin，采用免疫发光法检测血清ox-LDL，严格按照试剂盒说明书操作。

1.3 心功能检查 参照1.2的方法分离各组血清，采用ELISA法检测血清B型钠尿肽原（BNP），严格按照试剂盒说明书操作。各组采用彩色多普勒超声心动图进行心功能检查，记录左心室射血分数（LVEF）。

1.4 预后随访方法 UAP组随访3个月，根据是否发生主要不良心脏事件（包括心肌梗死、心绞痛再入院治疗、心力衰竭、全因死亡）分为预后良好和预后不良。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0 统计软件。计量资料采用K-S正态性检验，呈正态分布以±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，两组间比较采用LSD-t检验，重复测量数据采用重复测量的方差分析；非正态分布以M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验。血清CTRP1、ox-LDL、Visfatin 与血清BNP、LVEF之间的相关性检验采用Pearson线性相关性分析。采用Logistic 多因素回归法分析血清CTRP1、ox-LDL、Visfatin 对UAP 患者预后的影响。采用受试者工作特征（ROC）曲线分析血清CTRP1、ox-LDL、Visfatin 对UAP 患者预后的预测价值。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组血清CTRP1、ox-LDL、Visfatin 水平比较UAP 组、SAP 组、对照组血清CTRP1、ox-LDL、Visfa⁃tin 水平均依次降低，组间两两比较P均<0.05。见表1。

表1 三组血清CTRP1、ox-LDL、Visfatin水平比较（±s）

表1 三组血清CTRP1、ox-LDL、Visfatin水平比较（±s）

注：与对照组比较，*P<0.05；与SAP组比较，#P<0.05。

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2.2 三组心功能相关指标比较 UAP 组、SAP 组、对照组血清BNP 水平依次降低，LVEF 水平依次升高，组间两两比较P均<0.05。见表2。

表2 三组血清BNP水平及LVEF比较（-x±s）

2.3 血清CTRP1、ox-LDL、Visfatin与血清BNP、LVEF的关系 Pearson 线性相关性分析结果显示，血清CTRP1、ox-LDL、Visfatin与BNP均呈正相关关系（r分别为0.466、0.610、0.553，P均<0.05），与LVEF均呈负相关关系（r分别为−0.518、−0.541、−0.535，P均<0.05）。见OSID码图1、2。

2.4 不同预后的UAP 患者血清CTRP1、ox-LDL、Visfatin 水平比较 117 例UAP 患者中预后不良23 例、预后良好94 例。预后不良的UAP 患者血清CTRP1、ox-LDL、Visfatin 水平均高于预后良好者（P均<0.05）。见表3。

表3 不同预后的UAP患者血清CTRP1、ox-LDL、Visfatin水平比较（-x±s）

2.5 血清CTRP1、ox-LDL、Visfatin 对UAP 患者预后的影响 多因素Logistic 回归分析结果显示，血清CTRP1、ox-LDL、Visfatin 水平升高是UAP 患者预后不良的独立危险因素（P均<0.05）。见表4。

表4 血清CTRP1、ox-LDL、Visfatin影响UAP患者预后的多因素Logistic回归分析结果

2.6 血清CTRP1、ox-LDL、Visfatin 单独及联合检测对UAP患者预后的预测价值 ROC曲线分析结果显示，血清CTRP1、ox-LDL、Visfatin 单独及联合预测UAP 患者预后的曲线下面积（AUC）分别为0.762、0.792、0.759、0.846，敏 感 度 分 别 为56.52%、65.22%、60.87%、73.91%，特异度分别为92.55%、91.49%、86.17%、91.49%（P均<0.05）。见表5、OSID码图3。

表5 血清CTRP1、ox-LDL、Visfatin单独及联合检测对UAP患者预后的预测价值

3 讨论

冠状动脉造影是目前临床评估冠状动脉病变严重程度的“金标准”，但其属有创操作，且价格昂贵，患者认可度较差［6-7］。研究显示，血清生物学因子水平变化在冠状动脉病变或心肌细胞损伤过程中具有重要作用［8］。因此，探索一种合理有效的血清生物学标志物对改善UAP 患者的预后具有积极意义。既往研究认为，氧化应激所致LDL 修饰是动脉粥样硬化发生及斑块不稳定的一个核心模式［9］。基础研究显示，ox-LDL 能进一步暴露血管内皮下组织，增加冠状动脉局部微血栓形成的危险［10］。本研究结果显示，与SAP 患者、健康体检者相比，UAP 患者血清ox-LDL 水平明显升高，与赵淑兰等［11］研究结果相似。UAP 患者体内氧化应激反应明显被激活，通过ox-LDL 不仅可以诱导LDL-C 及甘油三酯沉积于血管壁，加剧脂质沉积与血管平滑肌损伤，提高冠状动脉血管狭窄风险；还能通过Toll 样（TLR）2/4 受体活化巨噬细胞，诱导Notch配体Jagged1上调，产生大量促炎因子，增加基质金属蛋白酶（MMPs）水平及活性，诱导细胞凋亡，加重血管内皮损伤，进而破坏斑块稳定性。因此，本研究推测血清ox-LDL 异常高表达可能影响了UAP 患者的病情进展。LVEF、血清BNP均为评估患者心功能的重要指标。高翔宇等［12］的多因素Logistic 回归分析结果表明，NT-proBNP 是LVEF<50%的独立预测因子。本研究结果显示，UAP 患者LVEF 明显降低、血清BNP 水平明显升高，说明其心功能存在明显损伤；血清ox-LDL 与BNP 存在明显正相关关系，与LVEF 存在明显负相关关系。ox-LDL 表达升高可诱导冠状动脉内皮细胞损伤，加重血流动力学紊乱，进而引发心功能改变，提示血清ox-LDL 可能参与了UAP 患者的心功能损伤过程。本研究ROC 曲线分析结果显示，血清ox-LDL 预测UAP患者预后的特异度可达91.49%，有望成为评估UAP 患者预后的特异性血清标志物，为临床提供新的治疗靶点。

目前研究已证实，Visfatin 与内皮功能障碍、易损斑块、缺血再灌注损伤等一系列病理改变存在关联性，可能是联系糖脂代谢紊乱及心血管疾病的新纽带［13-14］。本研究结果显示，血清Visfatin 水平升高一定程度上会增加UAP 的发生风险，与LIAKOS等［15］的观点有异曲同工之处；其原因可能是血清Visfatin 能抑制巨噬细胞内游离胆固醇的外流，大量聚集细胞内胆固醇酯，形成泡沫细胞，并通过丝裂原活化蛋白激酶/磷脂酰肌醇3 激酶通路，诱导血管内皮细胞生长因子、MMP-2、MMP-9 表达升高，促进血小板活化，提高斑块易损性，从而促进动脉粥样硬化的发展。由此可知，Visfatin 可作为促炎症脂肪因子，引发动脉粥样硬化斑块不稳定，从而诱发UAP。本研究结果显示，UAP患者血清Visfatin 水平与血清BNP 水平呈明显正相关关系，与LVEF 呈明显负相关关系。Visfatin 通过旁分泌及内分泌两种渠道参与调控血管平滑肌细胞的凋亡与生长，加重血管功能障碍，导致左心室肥厚扩大，进而增加心室壁的应力及所受牵张刺激，提高血清BNP 水平并影响心功能。本研究多因素Logistic 回归分析结果显示，血清Visfatin 水平升高是UAP 患者预后不良的独立危险因素，提示血清Visfatin 可作为预测UAP 患者预后的新因子，为多靶点、协同治疗提供新思路。

多项研究显示，CTRP1 受促炎细胞因子刺激，可能参与了心血管疾病的发生发展，并在心脏组织中呈高表达［16-17］。李欣等［18］研究显示，UAP 患者血清CTRP1 水平明显升高，与本研究观点一致。分析其机制，可能是CTRP1 水平上调可作用于内皮细胞，激活p38丝裂原活化蛋白激酶、p65信号通路，启动跨核被膜调控，引发内皮细胞功能紊乱，进而释放大量黏附分子、炎症因子，诱导白细胞贴壁、黏附、聚集及内膜下迁移，从而促进动脉粥样硬化的发生、发展［19-21］。本研究Pearson 线性相关性分析结果显示，UAP 患者血清CTRP1 水平与血清BNP 水平呈正相关关系，与LVEF 呈负相关关系。因此，血清CTRP1可引发心功能损伤，可能与其过度释放会加重心肌缺损，继而刺激心脏激素系统有关。但是，血清CTRP1 预测UAP 患者预后的价值有限，敏感度仅为56.52%。因此，本研究采用多个血清指标联合预测模式；结果显示，血清CTRP1、ox-LDL、Visfatin 联合预测UAP患者预后的AUC最大，为0.846，敏感度为73.91%，特异度为91.49%，提示三者联合检测有助于提高预测UAP患者预后的敏感度及特异度。

综上所述，UAP患者血清CTRP1、ox-LDL、Visfatin水平升高并与其心功能降低及预后不良有关，三者联合检测有助于预测UAP 患者的预后，为UAP 的多靶点、协同治疗提供新方向。