沙库巴曲缬沙坦口服治疗射血分数保留的心力衰竭临床效果观察

张国华，汝晓雪，王鑫伟，梁雨亭，郝迎君

哈尔滨市第二医院心内科，哈尔滨 150056

在西方国家心力衰竭（HF）的成人患病率为1%～2%，而70岁以上的人群则增加到10%左右［1］。据统计，中国约有420 万HF 患者，其中射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）占所有心衰患者的一半以上［2-3］。HFpEF 的诊断依赖于患者的症状和体征、超声心动图检查结果、利钠肽（NP）水平等。HFpEF 的主要病理特征是左心室僵硬，这意味着需要比正常更高的压力才能使左心室充盈，升高的充盈压使肺循环压力升高，导致呼吸困难及患者对运动的耐受性降低［4］。以往的HF 治疗方案主要是抑制肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统，近年研究已经靶向激素系统，即NP［5］。NP有助于调节血管张力，还可以通过激活依赖cGMP的蛋白激酶G（PKG）产生一氧化氮（NO），松弛血管平滑肌，进一步降低血压；此外，NP还可以抑制交感神经活性，增加迷走神经兴奋性，从而导致心输出量和心率降低，在心力衰竭的治疗中具有显著疗效［6-7］。新型药物沙库巴曲缬沙坦是一种血管紧张素受体中性溶酶抑制剂（ARNI），具有抵消血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的作用，并可以增加NP 的活性，发挥利尿、扩张血管、抑制交感神经张力、降低醛固酮（ALD）水平、抑制心肌纤维化及心肌肥大等作用［8］。但是，目前关于沙库巴曲缬沙坦对HFpEF 患者的治疗作用及安全性研究较少，为此我们进行了如下研究。

1 资料与方法

1.1 临床资料 纳入标准：①符合《2018 中国心力衰竭诊断和治疗指南》中的HFpEF 相关诊断；②符合美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；③左心室射血分数（LVEF）>50%，N 端B 型钠尿肽原（NT-proBNP）>900 pg/mL。排除标准：①对研究中涉及的所用药物有禁忌证及过敏者；②伴有严重心律失常、急性失代偿性心力衰竭、心源性休克、中重度肝肾功能不全、肺功能不全或伴有其他系统严重疾病者；③研究期间有严重创伤、大型手术或严重感染性疾病者。选取2020 年1 月—2021 年12 月哈尔滨市第二医院收治并符合上述标准的HFpEF患者108 例，随机分为观察组和对照组，每组50 例。观察组男32 例、女18 例，年龄（64.56 ± 4.38）岁，NYHA 心功能分级Ⅱ级26 例、Ⅲ级17 例、Ⅳ级7 例，合并冠心病21例、扩张型心肌病2例、高血压性心脏病12 例、肥厚型心肌病3 例。对照组男35 例、女15例，年龄（64.50 ± 4.62）岁，NYHA 心功能分级Ⅱ级24例、Ⅲ级16例、Ⅳ级10例，合并冠心病20例、扩张型心肌病3例、高血压性心脏病14例、肥厚型心肌病4 例。本研究通过医院伦理委员会审核，患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 患者均依病情需要口服除血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）类的相关药物，低盐饮食，控制入量，注意休息。两组均口服缬沙坦1～2 周，初始缬沙坦剂量为40 mg/次，2 次/天；1～2 周后剂量增加至80 mg/次，2 次/天；第2～4 周改为口服沙库巴曲缬沙坦50 mg /次，2 次/天。两组均密切监测血压，评价4 周内有无低血压（收缩压<95 mmHg）及4 周后血清NT-proBNP、钾离子浓度、肾小球滤过率是否合格，均合格者进入试验期。试验期对照组口服缬沙坦160 mg/次，2 次/天；观察组口服沙库巴曲缬沙坦100 mg/次，2 次/天；两组均连续治疗12 个月。

1.3 疗效及安全性评价方法 ①血清超敏C 反应蛋白（hs-CRP）、NT-proBNP、AngⅡ、ALD：两组分别于治疗前后采集清晨空腹静脉血3 mL，3 000 r/min离心5 min，取上层血清，采用ELISA 法检测血清hs-CRP、NT-proBNP、AngⅡ、ALD 水平。②心功能：两组分别于治疗前后行超声心动图检查［记录血流峰值速度比（E/A）、舒张早期二尖瓣最大充盈速度与舒张早期二尖瓣环最大速度比值（E/e′）］及6 min步行试验。③不良反应：记录两组用药期间低血压、肾功能损伤、血钾异常、过敏、血管性水肿及其他不良反应发生情况。④主要心脏不良事件（MACEs）：通过电话、微信、门诊复查等方式进行随访，询问并记录两组在治疗期间MACEs 的发生情况，包括严重心律失常、急性心力衰竭、心源性死亡。

1.4 统计学方法 采用SPSS20.0 及GraphPad Prism6.0 统计软件。计量资料采用S-W 正态性检验，呈正态分布以±s表示，组间比较采用t检验，重复测量数据采用重复测量的方差分析；非正态分布以M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血清hs-CRP、NT-proBNP、AngⅡ、ALD水平比较 见表1。

表1 两组治疗前后血清hs-CRP、NT-proBNP、AngⅡ、ALD水平比较（±s）

表1 两组治疗前后血清hs-CRP、NT-proBNP、AngⅡ、ALD水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组同时间点比较，#P<0.05。

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2.2 两组治疗前后心功能相关指标比较 见表2。

表2 两组治疗前后E/A、E/e′及6 min步行距离比较（±s）

表2 两组治疗前后E/A、E/e′及6 min步行距离比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组同时间点比较，#P<0.05。

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2.3 两组不良反应发生率比较 观察组治疗期间发生低血压4例、肾功能损伤1例、高钾血症2例、过敏0 例、血管神经性水肿0 例，总不良反应发生率为14.0%（7/50），对照组 分别为4、2、2、1、0 例及18.0%（9/50），两组比较P>0.05。

2.4 两组MACEs 发生率比较 观察组治疗期间发生严重心律失常2 例、急性心力衰竭2 例、心源性死亡1 例，总MACEs 发生率为10.0%（5/50），对照组分别为3、3、2例及16.0%（8/50），两组比较P>0.05。

3 讨论

根据LVEF 可将HF 分为三类，即射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）、射血分数临界范围的心力衰竭（HFmrEF）和HFpEF［9］。HFpEF 的发病率正在上升，其预后却在恶化。HFpEF患者有严重的运动不耐受症状（6 min步行试验），生活质量差，住院和病死率逐年升高［10］。HFpEF的诊断是基于LVEF正常范围，超声心动图检查无明显瓣膜异常，但有典型的HF症状和体征［11］。与HFrEF 不同，目前尚无用于改善HF⁃pEF 临床结局的药物。沙库巴曲缬沙坦是第一种被FDA 批准应用于治疗慢性HF 的ARNI，可代替ACEI或ARB，但在接受治疗之前，患者要求必须能够耐受ACEI或ARB。沙库巴曲缬沙坦是一种合剂，其中沙库巴曲是一种前药，其在激活时起中性溶酶抑制剂的作用，通过阻断脑啡肽酶而抑制NP 分解；缬沙坦是一种血管紧张素受体阻滞剂，其作用是阻断RAAS。由于脑啡肽酶可分解AngⅡ，抑制脑啡肽酶会导致AngⅡ积聚，因此不能单独使用中性溶酶抑制剂，必须与ARB联合使用，以防止AngⅡ过量。

心肌细胞分泌的NT-proBNP可反映心室和心房壁的损伤程度，因此可作为诊断HF 的血清生物标志物，近年早已有人建议使用NT-proBNP 来预测无症状HF 患者的病死率和MACEs的发生风险［12］。研究表明，NT-proBNP 水平升高与心血管疾病病死率呈正相关关系，NT-proBNP>300 pg/mL 的HF 患者7年内的总病死率为35.4%，其中心血管疾病相关病死率为13.6%［13］。炎症反应是HF 发病的重要机制之一，HF 患者促炎因子表达升高，促炎因子可参与心肌重构，加速HF进程。CRP是一种应用最为广泛的炎症因子，可反映机体炎症状态，而hs-CRP 与炎症反应的相关性更好。hs-CRP 是心血管疾病的独立危险因子，HF 患者血清hs-CRP 水平明显升高。AngⅡ和ALD 是RASS 的主要活性物质，其中AngⅡ是神经内分泌系统过度激活而分泌的一种因子，是评估心室重塑和心功能的重要指标，可通过多种机制诱导心肌纤维化，进而导致心肌重构；同时AngⅡ还可提高醛固酮合酶的活性，促进ALD 的合成及分泌。ALD 可通过多种途径导致心肌重构，还可通过影响机体水钠潴留、引起血管内皮功能障碍而增加心脏前后负荷，从而进一步加重HF 病情。本研究结果显示，两组治疗后血清NT-proBNP、hs-CRP 及AngⅡ、ALD 水平均较治疗前明显下降，且观察组下降更明显，提示观察组心功能改善更加明显，炎症反应减轻、RAAS被抑制。

E/e′降低、E/A 升高说明心脏舒张功能得到改善。本研究结果显示，与治疗前比较，两组治疗后E/A 及6 min 步行距离均升高，E/e′均降低，且观察组变化更明显，提示沙库巴曲缬沙坦可以有效提高HFpEF 患者的心功能及运动耐力。本研究两组总不良反应及总MACEs 发生率比较均无明显差异，提示沙库巴曲缬沙坦的安全性比较高。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦可有效提高HFpEF患者的心功能，降低其血清NT-proBNP 水平、减轻机体炎症反应、抑制RAAS激活，且安全性较高。