临床药师参与他汀不耐受的家族性高胆固醇血症患者降脂策略探讨

卢杉杉，韩璐（.中国科学技术大学附属第一医院安徽省立医院药剂科，合肥 23000；2.上海交通大学医学院附属第九人民医院药剂科，上海 2000）

家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）是一种常染色体遗传病，其主要表现为血清低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和总胆固醇（total cholesterol，TC）水平的异常升高，外周组织多发性黄色瘤以及早发心血管疾病。其主要发病机制为低密度脂蛋白受体（low-density lipoprotein receptor，LDLR）、载脂蛋白B（apoli-poprotein B，ApoB）、枯草溶菌素转化酶 9（proproteinconvertase subtilisin/kexin type9，PCSK9）等基因突变[1]。对于FH 的治疗，首选高剂量他汀类药物（以下简称他汀）[2]，他汀作为降脂治疗的基石和首选药物，除了具有降低LDL-C 作用外，还兼有稳定斑块、抗炎、改善内皮功能和抑制血小板聚集等多种作用[1]，能够改善FH 患者预后，然而肌痛、痉挛、肌酸激酶升高等他汀相关肌肉症状（statin associated muscle symptoms，SAMS）导致的他汀不耐受，极大地降低了患者的用药依从性。在既往研究中，SAMS 发生率约为10%到29%[3]，SAMS 本身不是停用他汀的强制性原因，却是停用他汀的主要原因，因此探讨SAMS 的发生机制与应对策略具有重要意义。笔者介绍了临床药师参与的1 例他汀不耐受的FH 患者的降脂治疗与药学监护，并结合最新文献进行分析，探讨他汀不耐受的FH 的降脂策略。

1 临床资料

患者，男，65 岁，因“间断性胸闷胸痛20年，反复胸闷胸痛加重3 个月”于2021年4月13日收入上海交通大学附属第九人民医院心内科。患者于2003年因急性心肌梗死于上海市中山医院行冠脉搭桥术。2007年因胸闷入院，出院后给予瑞舒伐他汀钙片10 mg，qd、阿司匹林100 mg，qd、比索洛尔5 mg，qd 等治疗药物，中途因肌痛将瑞舒伐他汀片剂量减为5 mg，qd，仍有肌痛发生，后更换为阿托伐他汀钙20 mg，qd，仍因肌痛间断服用。2020年12月28日因不稳定心绞痛入院，冠脉造影示桥血管畅通，出院后给予阿司匹林100 mg，qd、替格瑞洛90 mg，bid、比索洛尔5 mg，qd、阿托伐他汀钙片20 mg，qd、依折麦布10 mg，qd 等治疗药物，患者出院后因肌痛自行停用阿托伐他汀钙片和依折麦布，医师于2021年1月4日开具阿利西尤单抗75 mg，q2w 降脂治疗。2021年2月18日因胸闷胸痛入院，入院后行冠脉造影并于右冠闭塞段行药物球囊扩张术。出院后给予阿司匹林100 mg，qd、氯吡格雷75 mg，qd、比索洛尔5 mg，qd、阿利西尤单抗75 mg，q2w 等治疗药物。既往有高血压和高脂血症40 余年。父母非近亲结婚，一级亲属均有高脂血症，患者的三个哥哥及父母均为早发冠心病并在60 ～70 岁死于冠心病。入院查体：体温36.3℃，血压 122/74 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa），心率66 次·min－1，律齐，未闻及病理性杂音。入院诊断：冠心病，冠脉搭桥术后，陈旧性心肌梗死，原发性高血压Ⅲ级（极高危组），FH。

2 主要治疗经过

患者2021年4月13日入院后给予阿司匹林100 mg，qd、替格瑞洛90 mg，bid、比索洛尔5 mg，qd 等对症治疗，完善相关检查后冠脉造影示右冠近段90%狭窄，中远段两处85%狭窄，左室后支近段80%狭窄，分支95%狭窄，桥血管通畅。于右冠近段植入Firebird 支架1 枚，右冠中远段两处病变处以药物球囊扩张。术后第二日皮下注射阿利西尤单抗75 mg，并加用依折麦布10 mg，qd。后患者胸闷胸痛症状好转，于2021年4月17日出院。2021年4月30日患者入院随访，加用普伐他汀40 mg，qn，截至2021年7月5日，药师多次对该患者进行微信随访，对其不良反应及检查结果进行评估，患者近3年多血脂、肌酸激酶（creatine kinase，CK）水平及用药方案见表1。

表1 患者近3年多血脂、CK 水平及用药情况Tab 1 Medication status，blood lipid and creatine kinase levels in recent 3 years

3 讨论

3.1 FH 诊断与药物治疗

中国专家共识[4]建议成人符合下列标准中的两项即可诊断为FH：① 未接受调脂药物治疗的患者血清LDL-C 水平≥4.7 mmol·L－1；② 有皮肤/腱黄色瘤或＜45 岁的存在脂性角膜弓的患者；③ 一级亲属中有FH 或早发动脉粥样硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD），特别是冠心病患者，从患者既往病史与家族史判断该患者符合第1 条与第3条确诊标准，可诊断为FH。FH 患者是ASCVD高危人群，血脂水平达到指南推荐靶目标尤为重要，对于FH 合并ASCVD 患者，指南推荐降脂目标为LDL-C ＜1.4 mmol·L－1且较基线降低≥50%[2]，首选高强度他汀，可降低LDL-C 水平≥50%，他汀通过加强胆固醇内源性代谢来降低血脂水平，可改善FH 患者的长期预后。但中国人对他汀敏感性高，耐受性差。研究表明同等中强度他汀剂量下，中国患者肝酶升高（＞3×ULN）和肌病发生风险均超过欧洲患者的10倍[5]，此外他汀剂量翻倍只能增加LDL-C 6%的降幅，但会带来更多的不良反应[6]，因而我国对于血脂水平较高的患者，推荐中等强度他汀联用非他汀药物。非他汀药物首选胆固醇吸收抑制剂依折麦布，其通过与肠黏膜上的Niemann-Pick C1 like1（NPC1L1）转运蛋白特异性结合而抑制肠道吸收胆固醇，加强胆固醇外源性代谢进而降低血脂水平[2]，可降低LDL-C 约15%～20%[7]。若经过上述治疗LDL-C 仍未达标，可联用PCSK9 抑制剂，其通过特异性结合 PCSK9，阻断PCSK9与 LDLR 结合，从而清除 LDL-C，可将血清LDL-C 水平至少降低 45%～60%[8]，且不引起肝酶异常、肌痛等不良反应[9]。临床上常用的有依洛尤单抗、阿利西尤单抗，在急性冠脉综合征患者中，阿利西尤单抗的循证证据更强[10]。

3.2 SAMS 可能的发病机制

目前SAMS 的发病机制尚无定论，研究较多的有以下几种，① 线粒体功能障碍：他汀可减少辅酶Q10 生成，从而损害肌肉线粒体活性，导致骨骼肌功能障碍或损伤[11]；② 维生素D缺乏：他汀可减少维生素D 的生成[12]，有研究表明维生素D 缺乏是SAMS 的易感因素[3]；③ CYP酶系：他汀主要通过CYP 酶代谢，CYP 位点基因多态性以及与CYP 酶抑制剂联用都会影响经CYP 酶代谢他汀的生物利用度，从而影响SAMS发生风险[13]，且体内低维生素D 水平可能会降低CYP 酶活性，增加SAMS 的发生风险[14]；④基因多态性：他汀在体内转运通过被动扩散或由内源性转运蛋白ABC 和SLC 主动转运，转运蛋白的基因多态性会影响SAMS 发生风险[13]，此外SLCO1B1 521T ＞C位点基因具有很高的遗传变异性，会升高体循环中的他汀浓度，可能增加SAMS 的发生风险[15]。

此患者最初使用经CYP 酶代谢的阿托伐他汀和瑞舒伐他汀，后改为不经CYP 酶代谢的普伐他汀，仍有轻微肌痛现象，且患者未合并使用CYP 酶抑制剂，考虑SAMS 不是药物相互作用或CYP 酶系基因多态性所致；因未检测维生素D 水平、ABCG2和SLCO1B1基因多态性，因而无法明确SAMS 发病原因。但有研究表明在高胆固醇血症条件下促炎细胞因子的释放和基质降解蛋白的上调导致肌腱刚度和弹性模量增加，使FH 患者更容易发生肌腱损伤和愈合受损[16]。

3.3 SAMS 的应对措施及用药分析

此患者曾服用瑞舒伐他汀、阿托伐他汀，小剂量间断用药仍有肌痛发生，停药可缓解，不良反应可逆，符合我国对他汀不耐受定义[6]。他汀不耐受人群中，SAMS 发生率最高，也是停用他汀最主要的原因，有学者建议补充辅酶Q10 和维生素D 预防SAMS，提高他汀耐受性。研究表明88%～95%既往他汀不耐受的患者，补足血清维生素D 后，能够重启他汀治疗[3]。荟萃分析同样表明，补充辅酶Q10 能够改善他汀相关的肌肉症状[17]，但也有研究和上述结果不符，目前争议较大，欧洲专家共识不建议常规补充辅酶Q10 和维生素D[7]，最终未进行相关药物补充。

对于他汀不耐受人群，指南推荐给予非他汀药物治疗，患者基础LDL-C 水平不详，未规律用药期间LDL-C 最高达6.12 mmol·L－1，在此基础上患者LDL-C 至少再降低77%才可达到＜1.4 mmol·L－1的靶目标，研究显示高强度他汀＋PCSK9 抑制剂联用可降低LDL-C 幅度约75%[2]，依折麦布对LDL-C 降低幅度远低于高强度他汀，阿利西尤单抗75 mg，q2w ＋依折麦布10 mg，qd 的二联降脂方案无法达到指南推荐靶目标，药师建议将阿利西尤单抗剂量改为150 mg，q2w 进一步降低LDL-C 水平，四项Ⅲ期临床试验结果显示，阿利西尤单抗剂量增加与PCSK9 和LDL-C 的进一步降低有关[18]，但患者经济上无法承受此方案。考虑患者虽肌痛但CK水平正常，药师建议加强用药监测，重启他汀治疗。由于患者之前间断服用阿托伐他汀与瑞舒伐他汀，也曾剂量减半使用，仍有肌痛发生，药师建议更换他汀种类。一项纳入7294 例高脂血症患者的横断面研究显示，4 类高剂量他汀SAMS发生率结果为：辛伐他汀＞阿托伐他汀＞普伐他汀＞氟伐他汀[19]，另一项回顾性研究也比较了普伐他汀40 mg，qn 和氟伐他汀80 mg，qn 治疗他汀不耐受患者的效果，结果普伐他汀和氟伐他汀使用者的不耐受复发率分别为10.4%和18.2%（P＝0.04）[20]，所以更换为SAMS 发生率低、耐受性好的普伐他汀可能是替代方案之一。普伐他汀为中等强度水溶性他汀，不经CYP 酶代谢，药物相互作用少，且包括肌病在内的不良反应较为少见，在心血管疾病的一级及二级预防中有较多的循证证据[21]，有文献报道中等强度他汀＋依折麦布＋阿利西尤单抗三联用药方案可降低LDL-C 约80%[22]。最终患者听从药师建议，采用普伐他汀40 mg，qn ＋依折麦布10 mg，qd ＋阿利西尤单抗75 mg，q2w 治疗方案，用药1 个月后，LDL-C 降为1.27 mmol·L－1，达到指南推荐水平，且不良反应轻微，偶有肌痛，但可耐受。

3.4 降脂药物用药监护

用药过程中临床药师告知患者阿利西尤单抗常见不良反应有上呼吸道感染、流感样反应及注射部位局部疼痛等，一般可自行恢复。此外阿利西尤单抗也有淀粉酶、脂肪酶升高以及急性胰腺炎的报道，可能是对胰腺三角洲细胞的 PCSK9的直接毒性效应导致[23]。此外有研究表明PCSK9突变者有潜在增加糖尿病的风险，主要与较低的LDL-C 和PCSK9基因突变功能丧失有关[24]，而PCSK9基因突变是FH 主要发病机制之一。依折麦布的常见不良反应有胃肠不适、肌痛，也有肝酶升高的报道，引起肝酶升高或肌病相关的病例大多是合并使用他汀或贝特类药物。普伐他汀不良反应有皮疹、胃肠不适、肝酶升高和肌病等。有研究发现他汀有增加新发糖尿病风险，且不因药物种类差异而改变[25]。上述三联降脂治疗期间应叮嘱患者按时服药、低脂饮食、适度运动，定期监测肝功能、CK、血糖和血脂水平，此外患者应加强肌痛相关监护，发生肌痛后，首先排除是否其他原因所致，并告知患者若肌痛加重或持续不缓解，应及时就医。

4 小结

综上所述，由于FH 患者基础血脂水平较高，单药治疗常难以达标，需要不同作用机制的降脂药物联合用药。他汀作为降脂治疗的基石，但患者对其不良反应的担忧和认知不足常会导致用药依从性降低。临床药师参与制订用药方案，并通过监护、教育、随访提高患者对药物治疗重要性及不良反应的认知，提高了患者用药依从性。短期看普伐他汀40 mg，qn ＋依折麦布10 mg，qd ＋阿利西尤单抗75 mg，q2w 三联降脂方案安全有效，取得了较好的效果。后期药师会继续随访，观察患者降脂治疗的长期疗效与安全性。