不同喂养配方改善极低出生体质量儿喂养不耐受的临床效果

黎小兰 宋燕燕 周 伟 蔡岳鞠

1 广州市妇女儿童医疗中心儿童保健部(广州 510623) 2 广州市妇女儿童医疗中心新生儿科(广州 510623)

喂养不耐受(feeding intolerance，FI)是早产儿中比较常见的喂养问题，可导致早产儿达全肠内喂养的时间延长，常伴随体质量增长缓慢、静脉营养时间延长、胆汁淤积等临床问题的出现[1]。相关指南建议早产儿喂养首选母乳(human milk，HM)，其次为捐献人乳、早产儿配方奶(preterm formula，PF)[2- 3]。研究指出HM喂养可以减少早产儿FI，降低坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)的发生率[4- 5]。但目前国内早产儿生后早期喂养选择更多的是早PF，可能与早产儿母亲早期泌乳延迟、奶量不足或运输问题有关，或多数单位无母乳库、母乳库处于起步阶段、母乳库库存量不足有关。文献报道相对于HM喂养，PF喂养可改善生长发育，但FI、NEC的发生风险增高[6- 7]。除母乳外，深度水解奶粉(extensively hydrolyzed formula，eHF)也可改善早产儿FI，减少胃食管反流[8]。但其有效性存在争议，Ng等[9]总结了11个随机临床试验，结果发现eHF喂养与早产儿较少的FI和NEC无关。过往研究多集中在生后不同喂养配方(HM/eHF/PF)对FI的影响，但建立在早期PF喂养失败后，改HM或eHF喂养对FI改善及喂养结局影响尚无相关研究。因此，本研究拟探讨在早产儿早期PF喂养失败、出现FI时，HM喂养与eHF喂养两种不同对策对早产儿FI及相关喂养结局的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2016年1月—2018年1月在广州市妇女儿童医疗中心NICU住院的极低出生体质量儿。纳入标准：①胎龄28～34周；②出生体质量1 000～1 500 g；③生后早期PF喂养；④PF喂养失败、出现FI者。排除标准：①有重度窒息史；②先天性消化道畸形、遗传代谢性疾病、先天性青紫型心脏病；③因感染/NEC出现FI者。将符合标准的极低出生体质量儿进行分组，根据早产儿母亲母乳喂养意愿及条件(受疾病、奶量、运输等影响)，分为HM喂养组和eHF喂养组。本研究已获得医院伦理委员会批准，患儿家人知情并签署同意书。

1.2 治疗方法

患儿入室后均常规给予重症监护、暖箱保暖、脐静脉置管、肠外营养及必要的呼吸支持等对症处理，病情稳定后尽快经鼻饲管给予PF喂养，喂养方案参照《中国新生儿营养支持临床应用指南》[10]。生后1周内采用微量喂养，喂养量10～20 mL/(kg·d)，1周后按20 mL/(kg·d)加奶速度直至全肠内喂养量150 mL/(kg·d)。PF喂养失败指PF喂养下出现FI，打乱肠内喂养计划，采用禁食、减奶等方式后FI无改善或反复发作、连续2天奶量无法增加者。FI消失指胃残余量<前一次喂养量的50%，无腹胀或呕吐，持续24小时并可顺利加奶。在充分考虑患儿母亲母乳喂养意愿及是否具备母乳喂养条件(包括疾病、奶量、运输等因素的影响)后，将这部分早产儿分为HM喂养组和eHF喂养组。HM喂养组起始剂量为PF出现FI前最大喂养量的一半，并在奶量达到100 mL/(kg·d)时开始添加母乳强化剂。同样，eHF喂养组起始剂量同HM喂养组。

诊断标准:①FI的诊断标准：胃残余量超过前一次喂养量的50%，伴有呕吐和/或腹胀[2]。②NEC：根据Bell标准[11]，临床表现出呕吐咖啡样物、腹胀、便血，腹部平片提示肠壁积气。③胆汁淤积症指临床上出现黄疸，胆红素升高，以直接胆红素为主，并排除胆道闭锁情况。④宫外发育迟缓(extrauterine growth retardation，EUGR)指出院时体质量或身长低于或等于校正胎龄生长标准的第10百分位(≤P10)[12]。

1.3 观察指标

2组患儿FI改善率、FI消失时间、达全肠内喂养时间、体质量增长速度、住院时间、出院时体质量；不良结局观察指标包括NEC、胆汁淤积症、院内感染、出院时EUGR。

FI改善率判断：显著有效指经调整喂养配方后FI消失，奶量按计划顺利增加至全肠内喂养奶量，期间未再出现FI；有效指经调整喂养配方后FI消失，奶量增加至全肠内喂养奶量期间FI再发生次数明显减少(1～2次)，且FI发生时经调整奶量既可短时间内改善；无效指经调整喂养配方后仍反复发生FI(≥3次)，且FI发生时经调整奶量无改善。总体有效率=显著有效+有效例数/总例数×100%。

1.4 统计方法

2 结 果

2.1 一般资料

研究期间符合标准的极低出生体质量儿有84例，其中，HM喂养组38例，eHF喂养组46例。2组患儿出生胎龄、出生体质量、分娩方式、1 min Apgar评分、机械通气、PF开奶时间、PF喂养下FI出现时间、分组时间、分组体质量比较均无统计学差异，见表1。

表1 2组患儿一般情况比较

2.2 喂养结局

FI改善率比较：HM喂养组总体有效率、显著有效率均明显高于eHF喂养组，无效率则低于eHF喂养组，差异有统计学意义；2组有效率比较无统计学差异，见表2。

表2 2组患儿喂养不耐受改善率比较n(%)

其余方面比较：调整喂养配方后，HM喂养组FI消失时间、达全肠内喂养时间更快，平均每日体质量增长量、出院时体质量均明显大于eHF喂养组，差异有统计学意义。HM喂养组的住院时间更短，有差异(P<0.05)，见表3。

表3 2组患儿喂养结局比较

2.3 不良结局

HM喂养组出院时EUGR发生率低于eHF喂养组，差异有统计学意义；2组患儿NEC、胆汁淤积症、院内感染发生率比较无统计学差异。见表4。

表4 2组患儿不良结局比较n(%)

3 讨 论

早产儿特殊的生理特点，包括胃排空延迟、消化及吸收功能不成熟，及受宫外环境及疾病的影响，容易出现呕吐、腹胀、胃潴留等FI的表现，导致加奶困难、体质量增长缓慢，甚至发生NEC、败血症等严重疾病，导致EUGR的发生，降低早产儿的生存质量。文献报道早产儿FI的发生率为30.5%，极低出生体质量儿可高达63%[13]。国内的一项早产儿FI Meta分析显示出生胎龄、出生体质量、氨茶碱、开奶时间、窒息及机械通气是FI的危险因素[14]。

美国儿科学会及国内指南均推荐早产儿首选亲母母乳喂养，其次为捐赠母乳，如无法获得母乳，则推荐使用PF[2- 3]。研究认为，亲母母乳喂养发生FI的概率低于捐赠母乳和PF，中断喂养的次数更少[15,4]。深度水解奶因内含更易消化吸收的短肽超过90%，理论上应更适合胃肠道不成熟及消化酶活性低的早产儿，从而改善早产儿FI[16]。过往研究多集中在生后不同喂养配方(HM/eHF/PF)对FI的影响，但建立在早期PF喂养失败后，改HM或eHF喂养对FI改善及喂养结局影响的研究比较少，这也是本文的研究重点。

从表1中，我们观察到这部分极低出生体质量儿PF喂养失败、出现FI的时间大概为生后11天，其原因考虑如下：生后1周内我们采用的是微量喂养方式，微量喂养被认为有预防早产儿FI的作用[17]。且极低出生体质量儿的胃液有3～5 mL，早期PF喂养量较少，因此早期不好做出FI的判断，1周后开始快速加奶，容易出现FI。当PF喂养失败后，改HM喂养的患儿FI消失时间更快，FI总体改善率及显著改善率均明显高于改eHF的患儿，说明HM喂养的耐受性更好，原因可能与早产儿HM除了容易消化吸收外，其包含的多种生长因子、免疫成分和生物活性因子也可协助改善早产儿FI[18]。而eHF可能更适合于牛奶蛋白过敏导致的FI。此外，HM喂养组患儿由于FI改善率更高，后续FI发生次数减少，因此能更快达全肠内喂养，且每日体质量增长量及出院时体质量更大，出院时EUGR的发生率更低。说明HM的营养成分更好，添加了HM强化剂后对促进生长发育的优势更明显[19]。HM喂养除了可改善早产儿FI，也是NEC发生的保护因素，Basuki等[20]和Spiegler 等[21]的2项队列研究均表明，纯HM喂养的极低出生体质量儿NEC发生率显著降低。而Ng等[9]总结的随机临床试验显示eHF喂养与早产儿较少的FI和NEC无关。但本文研究中，极低出生体质量儿PF喂养失败后改HM喂养或eHF喂养对后续NEC、胆汁淤积、院内感染的发生均无差异性影响，提示PF喂养失败后，在没有HM选择的情况下，eHF可能也是一种可替代方式，不过需要更进一步的多中心研究。

本研究单位收治的部分极低出生体质量儿来源于外单位，存在母乳运输及保存问题，加上母亲早期泌乳延迟、奶量不足、母乳库不完善、母乳喂养观念差等因素，在当时那段研究期间更多的是采用PF喂养。随着母乳库的发展、母乳喂养观念的改变、相关喂养指南的推出，我们的喂养方案也在改善。因为按照2015年加拿大“极低出生体质量儿喂养指南”建议，超低出生体质量儿及极低出生体质量儿的喂养目标分别是生后2周内和1周内达到全肠内营养[18]。我们之前的喂养方案基本不能做到，为了尽可能接近这个目标，我们认为早期微量喂养时间需缩短，且应选择HM喂养，因为在纯HM喂养的情况下可以减少FI，才能实现比较快速的奶量增加，在尽可能短的时间内达到全肠内营养的目标。