调髓法论治血友病性骨质疏松症

汪小健 王瑞 金帅捷 周晓青 吕帅洁 陈佳丽 金红婷 肖鲁伟 童培建*

1.浙江中医药大学，浙江 杭州 310053 2.浙江中医药大学附属第一医院，浙江 杭州 310006

“肾主骨生髓”是经典肾藏象理论内容之一，目前学界对于中医骨病辨治探索的重点在于肾藏功能失和，而髓所起到的转化枢纽作用尚未得到关注。笔者团队在此理论基础上，着重探讨了奇恒之腑“髓”对骨科疾病的影响。并通过一系列研究，创新性地提出“髓系骨病”概念，总结性得出“诸骨病萎，皆属于髓”，并创立“调髓”的治疗法则[1-2]。对于骨伤科病症，注重肾髓同治。

血友病是一种遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，可归于中医血证范畴[3]。骨质疏松症的主要临床表现为颈腰背疼痛，驼背畸形，骨折。中医学并无相关病名，学界较为认同的定义当属“骨痿”[4]。血友病性骨质疏松症属继发性骨质疏松，其治疗应包括标本兼治，内外调髓，恢复骨稳态。本文以精、骨、髓、血的生理病理关系为立足点，对血友病性骨质疏松症的发病机制加以论述，探讨运用“调髓法”进行治疗的思路。

1 精-骨-髓-血关系概述

《素问·金匮真言论篇》：“夫精者，生之本也。”《管子》提到“凡物之精，此则为生，下生五谷，上为列星。”此类论述皆表明精是构成人体和维持生命活动的基本物质，故精与骨、髓、血的关系主要体现在肾所藏先天之精与后天之精可化生骨、髓、血[5]。而《灵枢·五隆津液别》提到髓液可“下流于阴股”，具有化生生殖之精的作用。因此，髓与精存在互化关系。

“髓”在《说文解字》中被引申为“骨中脂”，后指事物的精要部分[6]。《素问·脉要精微论》曰：“骨者，髓之府；髓者，骨之充也。”表明髓是填充于骨腔内的精微物质，骨为髓聚集之所。髓在内，骨在外，骨对髓具有保护作用[7-8]。生理上，髓具有滋润、濡养骨质的作用，髓足则骨健；病理上，骨与髓密切相关，相互影响。如《素问·脉要精微论》指出：“骨者，髓之府，不能久立，行则振掉，骨将惫矣。”《素问·生气通天论》提到：“骨髓坚固，气血皆从。”骨病会影响人体活动，致气血运行不畅，髓失滋养，髓竭则骨病。

肝主藏血，肾主藏精，肝肾共同的起源为先天生殖之精，且肝肾共同受肾所藏的先后天综合之精的充养。由五行理论可知，肾水滋养肝木，使肝气疏泄条达；肝之正常疏泄亦能促进肾精的再生与贮藏；故两者关系可表达为精血同源互生[8]。《素问·阴阳应象大论》提及：“肾生骨髓，髓生肝。”即肾通过“髓”生养肝而发生母子联系，故髓亦可生血。《难经·二十二难》提出“血主濡之。”《素问·五藏生成》也提及：“肝受血而能视，……指受血而能摄。”由此，血可由精、髓所化生，对全身各脏腑组织器官起着濡养和滋润作用[9]。

综上所述，精、骨、髓、血四者关系可表达为图1。精为机体化生之本，精可生化为骨、髓、血，髓亦可化精，精血互资；骨为髓之府，髓为骨之充，骨可护髓，髓可实骨；血与精、骨、髓关系主要表现为血可濡养后者，血由精、髓所化生。

图1 精、骨、髓、血关系简图Fig.1 Diagram of the relationship among the sperm, bone, marrow, and blood

2 血友病性骨质疏松症

2.1 现代医学认识

血友病的病因在现代医学中已有明确阐述，可概括为一种以凝血因子缺乏为主要特征的X染色体连锁的隐性遗传性凝血功能障碍的出血性疾病[10]。骨质疏松症是由多种原因引起的慢性代谢性全身性骨病，导致骨矿物质成分和骨基质等比例减少，骨皮质变薄，骨小梁数量减少，骨脆性增加，最终致骨折危险度增高[11]。血友病性骨质疏松症流行病学调查结果显示50岁以上的血友病患者骨质疏松及骨量减少的概率可高达60%和20%，远高于未患血友病的同龄男性[12]。

关于其确切的发病机制目前尚无定论，多数学者主要持以下几种观点。一是由于特殊的病理状态，血友病患者常因过度谨慎或慢性疼痛，导致日常活动强度、时间等均较正常患者明显降低[13-14]。学界普遍认为，骨量与体力活动密切相关[15-16]。此具体机制尚未明确，但可阐述为日常活动会使肌肉对骨骼施加机械张力，而它是成骨细胞和破骨细胞活性的关键调节剂，从而可调节骨密度[17]。二是凝血因子的缺失。凝血因子功能繁多，除了最为常见的预防出血的作用外，最近研究发现其与多个系统存在密切联系，如一些研究发现血友病患者的动脉病变发生率较低，而高血压、注意缺陷、血液系统恶性肿瘤等发生率较高[18-20]。凝血因子与骨密度之间的相互作用关系，主要在于促进血管生成及降低核因子-κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor-κ B ligand，RANKL)的表达，起到促进骨形成的作用[21]。总之，现阶段研究提示尽管可能还存在其他加重因素，但凝血因子的缺乏可作为骨质疏松症的独立危险因素[22]。三是由于输注不洁的血制品所致的血源性病毒感染产生的免疫反应[23-24]。随着管理水平的改进及观念的更新，如今因此类原因感染HIV和肝炎病毒的可能性极大降低，但仍有可能感染细小病毒或朊病毒等其他病毒[25]。机体可相应地产生免疫反应，研究显示HIV蛋白可通过核因子-kB激活和自噬抑制而诱导细胞衰老，从而使骨髓间充质干细胞数量减少[26]；还可通过促进单核细胞向成骨细胞的分化以及增加破骨细胞前体中的活性氧和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的产生以增强破骨细胞的吸收功能[27]；同时可引发B细胞功能障碍，使RANKL的表达频率更高，骨保护素(osteoprotegerin，OPG)表达频率降低[28]。肝炎病毒可抑制25-羟基维生素D3和胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factors-1，IGF-1)的产生来防止骨生成[29]。并且肝脏是与肠道最密切接触的器官，肝功能受损引起肠道微生物紊乱。有研究称肠道菌群的定植可影响小鼠的破骨细胞前体细胞数量和IFG-1的形成从而调节骨形成[30]。四是血友病及其相关并发症所引起的炎症免疫反应、性腺功能减退[31-32]。炎症状况与骨质流失之间的临床关联早已得到确定[33]。血友病患者反复肌肉、关节出血及导致的关节炎，使免疫细胞反复激活，持续产生引起骨质疏松的一系列炎症介质，如RANKL、TNF-α、白细胞介素等，其能够刺激破骨细胞的生成分化，进而影响骨的合成[34]。有研究表明睾酮可激活骨和肌细胞上的雄激素受体，抑制破骨细胞的生成与成骨细胞的凋亡，促使破骨细胞的凋亡[35]。而血友病患者常伴有睾酮水平低下[36]，这一定程度上可解释血友病患者的低骨量状态。

以上过程最终皆使骨系细胞的消长失衡，骨的正常代谢活动出现障碍，动态的骨破坏、修复过程失稳，最终导致骨量丢失，骨微结构破坏，引起骨质疏松。

2.2 祖国医学认识

血友病所致血证当属先天禀赋不足，肾所藏先天之精缺乏某些重要物质，从而导致患者自出生便可出现自发性出血倾向。血友病性骨质疏松症其根本病因应为“肾精”之功能异常，而直接病因为髓的藏泻失衡。

现代医学研究证实血友病患者的机体活动量明显减少，而《素问·宣明五气》提到：“久视伤血，久卧伤气，久坐伤肉，久立伤骨，久行伤筋。是谓五劳所伤。”患者体内气机及肌肉生理功能常出现异常。气虚则推动无力，骨内血行滞涩，布散不畅，髓失血养，骨失髓实，表现为腰背酸软、筋骨疼痛、难于直立等骨痿病症[37]。脾主肉，久坐易伤脾肉。《脾胃论·脾胃盛衰论》指出：“脾病则下流乘肾，土克水，则骨乏无力，是为骨蚀，令人骨髓空虚。”表明脾病可由相克关系使骨削肉减，骨肉不相亲，髓空骨枯，乃至骨痿。

血友病患者长期隐性失血，先后天之精化生血液，早期可以代偿以维持人体血稳态，长期失代偿精、髓不足化血。由精、骨、髓、血关系可知，所致结果有二：一则骨失血养，从而骨质枯萎不生；二则精化血途径亢进，精生髓衰退，二者失衡，髓化生减少无以实骨，骨中髓空。两者合而致痿。

对于因早期病毒灭活技术不足及血液制品管理不当引发血源性病毒感染等特殊血友病患者，其病机多表现为时行疫毒侵袭机体，导致体内多脏腑功能紊乱，影响后天之精的生成，则髓、血生化无源，髓虚骨痿。

总之，血友病性骨质疏松症病机为多因素共同作用，多脏腑共同参与，常形成恶性循环，最终合而致病；分析其病机时应注重整体观念。

3 调髓法论治血友病性骨质疏松症

浙派中医提出“髓系骨病”的治法根本在于调髓。而调髓的关键在于“调”，临床上各种治疗方式最终达到“髓足骨强”效果者，均可谓之为调髓之法；不拘泥于具体调髓之内涵和方法，且调髓时应重视兼顾整体和局部[2]。

3.1 未病先防

3.1.1提高峰值：在应用凝血因子替代治疗情况下，可从儿童时期开始，定期进行适度的有氧运动、肌力训练以及中医导引如太极拳、八段锦、五禽戏的修炼，提升正气，促进髓生，增加骨量，强筋壮骨，预防骨痿[38]；但注意防止血友病性关节炎的发生。

3.1.2早期筛查：在病情稳定的血友病性骨质疏松症人群中，建立起早期筛查制度，目前认为应将血友病患者常规筛查年龄定于40岁[36,39]。对于没有骨质疏松骨折病史的40岁以上患者可应用骨折风险预测简易工具定期进行骨折风险评估，根据结果加以干预；50岁以上或伴有HIV或晚期关节炎和或体质量指数较低的患者应考虑应用双能X线吸收法(dual-emission X-ray absorptiometry，DXA)评估骨密度[40]。发生骨质疏松骨折者当时立即应用DXA评估，此后定期评估[41]。

3.2 外源性调髓

就本病而言，血友病为本，骨质疏松症为“标”；对原发病进行积极的治疗，可以延缓骨质疏松症的发展。

对于血友病，主要采用现代医学治疗：(1)输注后天之精——重组凝血因子、单/双特异性克隆抗体、载有目的基因的载体等[42-43]。其现代作用机理虽不尽相同，但据祖国医学分析，此类措施皆是通过输入后天之精以补充先天之精所缺乏的凝血因子，失血减少，人体之精无须额外化血以补充失血，精化髓可恢复正常稳态，髓足则骨强，骨痿自愈。现代医学研究表明在应用FⅧ替代治疗后小鼠原代间充质细胞分化成的成骨细胞数量增加，且其破骨细胞分化因子表达减少[27]。输注重组凝血因子治疗方式已得到广泛应用，但尚存在一些缺点：其半衰期较短，临床应用时注射频率高；静脉注射给药途径致患者顺应性差；在常温及溶液状态下不稳定，需冻干并低温保存，储存不便；易产生抑制物等。而后二者的应用尚处研究中，特异性克隆抗体主要优点在于不易产生抑制物，给药途径简便，缺陷在于费用过于昂贵。载有目的基因的载体基因治疗需克服的挑战在于载体的选择、靶向性、安全性等，且两者安全性及有效性待进一步研究证实。(2)修复先天之精——基因编辑技术[44]。对由单基因点突变或移码突变所致的血友病实施基因编辑治疗难度有所降低，且应用此技术可精确修复先天生殖之精的缺陷，是最具前景的治疗方案，有望根治遗传性血液病。但不同向导RNA的基因编辑效率和脱靶率差异显著，亟待探索出最佳治疗效益，以得到广泛应用。若先天之精得到修复，则患者与常人无异，其骨质疏松症治疗与原发性骨质疏松症基本相同。

以上两种治疗方式，皆通过修复精、血之间的平衡进而使髓藏泻有度，不致髓空，发为骨痿。

在控制血友病后，其骨质疏松症的外源性调髓法还包括直接充髓法——输注间充质干细胞。通过直接输髓使骨获髓实，血有髓化，骨得血濡，则髓足骨健，骨痿无生。现代医学研究表明通过静脉输注骨髓、脂肪间充质干细胞及其外泌体，可促进小鼠血管生成，增加骨小梁数量及体积，改善骨微结构，提升骨密度[45-46]。

3.3 内源性调髓

在血友病得到规范化治疗后，可运用内源性调髓法对骨痿加以治疗，主要指通过内服调髓中药，使髓在骨内布散匀和，协调骨吸收与骨再生的平衡，维持骨代谢稳态，达到髓足骨壮的效果。治疗关键在于“辨证调髓”，本病以虚证为主，但亦有由六淫之邪侵髓，影响气血运行，致髓在骨内淤滞不通，属实证，病理性质常虚实夹杂[8]。依据不同证型分别采用不同调髓方药，如益肾调髓药、补气调髓药、活血调髓药等[2]。同时应注意其兼有证候，根据兼证不同，可分别加入对应作用的调髓药物。

4 小结

骨质疏松症作为血友病的主要并发症之一，正逐步引起学界关注。在早期血友病得到有效治疗后，骨质疏松症可得到改善。但对于未受到规范化、全程治疗的重度血友病性骨质疏松症患者而言，可基于调髓法对其加以论治。对于疼痛等临床症状显著患者，可“急则治标”，应用物理、针灸、中药贴敷及熏洗等疗法，缓解症状，但注意相关疗法禁忌[47]。对于处于稳定期时，可在辨证使用调髓药物的同时联合现代医学的外源性调髓法进行内外调髓，使髓功能恢复正常，骨痿自愈。

近些年，大量研究对血友病性骨质疏松症有了更进一步合理、深入的认识。尽管其发病机制并没有得到确切的阐明，但已证实的现代医学机理认知与祖国医学认知有所契合。就治疗而言，祖国医学与现代医学二者各有优势。尚未发病时，早期应注重合理化预防，增强骨质；已发病时，在调髓法理论指导下，应用现代医学措施进行外源性调髓，调髓药物进行内源性调髓，两者联合，内外调髓，全程治疗，规范管理，可减弱甚至逆转骨稳态的失衡，最终髓足骨强，骨痿自除。今后应着力于研究如何更好地将祖国医学理论的传统优势与现代医学进行结合，从而为中医骨病的治疗提供新思路。