血清生长激素释放肽对脓毒症并发脑病的早期预测价值

赵丽丽，成熙芸

作者单位：上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院重症医学科，上海 202150

脓毒症属于临床危重症，其由感染导致且一旦发生后将遵循自身病理过程，可导致病人多脏器功能障碍甚至死亡。脓毒症相关性脑病（sepsis-associated encephalopathy，SAE）是脓毒症常见的并发症之一，其在脓毒症病人中的发病率约为9%～71%，其发病机制尚不完全明确，可能涉及线粒体功能凋亡、血脑功能屏障损伤、氧化应激等多个环节［1-2］。SAE被证实是脓毒症病人预后不良的重要因素之一，故早期筛查SAE 高危人群并采取针对性措施避免或降低其发生率，对脓毒症病人的治疗结局优化具有重要意义。生长激素释放肽（Ghrelin）是机体产生的脑肠肽，已经被发现与重症急性胰腺炎［3］等炎症性疾病相关，且与慢性脑供血不足［4］等脑部疾患也相关。同时余国亮［5］的研究在SAE 病人中发现血清Ghrelin 水平与病人脑损伤程度直接相关，但关于Ghrelin 水平是否对SAE 出现存在早期预测价值、相关研究涉及极少。本研究以此为切入点探讨SAE出现的危险因素及血清Ghrelin 对其早期预测价值，旨在为后续脓毒症病人SAE 发生率降低等提供更多参考手段。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2017 年1 月至2020 年1 月上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院收治的脓毒症病人163 例作为脓毒症组，纳入标准：（1）符合中国医师协会急诊医师分会制定的《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南（2018）》［6］中对脓毒症的定义；（2）首次确诊并接受治疗；（3）病人年龄≥18 周岁；（4）全程配合治疗及检查、直系亲属签署知情同意书。排除标准：（1）脓毒症发病前即存在基础性脑部疾患；（2）合并抑郁症、精神分裂症等精神疾患；（3）合并恶性肿瘤性疾病、基础性严重心肝肾功能不全等可能影响脓毒症病情转归的其他疾病；（4）妊娠或者哺乳期女性。选取同期在本院进行体检的健康志愿者150 例作为正常对照组，既往无脑病病变史、各项检查结果均在正常范围内、本人签署知情同意书。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 SAE 发生情况及诊断标准 根据入院28 d 脓毒症病人SAE 发生情况将其分为SAE 组、非SAE组。SAE诊断标准如下：（1）脓毒症病人出现意识障碍（采用ICU 意识模糊评估法［7］评估意识障碍），且意识障碍在脓毒症发生同时或者确诊后出现、与脓毒症存在直接关联；（2）排除其他可引起病人出现意识障碍的疾病或情况，如颅内感染、脑出血、脑卒中、代谢性脑病、精神病史、使用镇静药物史、毒物中毒、低血压、低血糖、肝功能衰竭等。

1.3 临床资料收集 收集所有入组脓毒症病人的临床资料，包括一般资料：性别、年龄、入院时急性生理与慢性健康状况评分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation scoring systemⅡ，APACHEⅡ）、生活习惯（吸烟、饮酒）、合并症（高血压、糖尿病、冠心病、肾功能不全），实验室资料：入院时S100B 蛋白（S100B）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、Ghrelin水平。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0 对文中数据进行计算。计量资料的两组间比较采用独立样本t 检验；计数资料的两组间比较采用χ2检验。脓毒症病人SAE 发生的危险因素采用logistics 回归分析。血清Ghrelin 水平对脓毒症病人SAE 发生的预测价值分析采用受试者工作特征（ROC）曲线。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 脓毒症组、正常对照组血清Ghrelin 水平的比较 脓毒症组病人血清Ghrelin 的水平为（705.32±184.29）µg/L、正常对照组血清Ghrelin 的水平为（526.19±100.27）µg/L。脓毒症组病人血清Ghrelin的水平高于正常对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 脓毒症病人SAE 发生危险因素的单因素分析 163 例脓毒症病人中，入院28 d 内出院SAE 46例（28.22%）。单因素分析发现：SAE 组、非SAE 组病人的性别、年龄、生活习惯、合并症分布差异无统计学意义（P＞0.05）；入院时APACHE Ⅱ、S100B、NSE、PCT、Ghrelin 的差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 脓毒症163例脓毒症相关性脑病（SAE）发生危险因素的单因素分析

2.3 脓毒症病人SAE 发生危险因素的多因素分析 将脓毒症病人入院28 d 内SAE 发生作为因变量（0=非SAE，1=SAE），单因素分析中具有差异的指标如入院时APACHEⅡ、S100B、NSE、PCT、Ghrelin作为自变量纳入logistics 回归模型中进行分析，发现：入院时APACHEⅡ、S100B、NSE、PCT、Ghrelin 较高分别是脓毒症病人SAE 发生的独立危险因素（P＜0.05）。见表2。

表2 脓毒症163例SAE发生危险因素的多因素分析

2.4 入院时Ghrelin 水平对SAE 的预测价值 入院时Ghrelin 水平预测SAE 的最佳截断值为702.80µg/L，AUC 为0.748，95%CI（0.66，0.83），Z=9.85，灵敏度、特异度分别为64.10%、65.22%。

3 讨论

SAE是指完全由脓毒症所致的大脑中枢神经系统病变，并发SAE 的脓毒症病人治疗难度及病死率均增加，积极避免SAE 发生是降低脓毒症病人死亡率、优化其治疗结局的关键所在。Ghrelin 作为一种脑肠肽近年受到较多关注，Mesgari-Abbasi 等［8］的研究发现代谢综合症病人血清Ghrelin 水平异常增高；分泌性中耳炎病儿［9］血清Ghrelin 水平在腺样体切除术后出现明显下降，上述结果均提示Ghrelin 可能与机体炎症反应相关。而关于Ghrelin 与脑损伤的研究也有开展，如陈翠等［10］的研究明确指出Ghrelin与脑功能障碍间存在紧密联系，可通过对各种信号通路的调控，改变其在中枢神经系统的表达水平而发挥脑功能保护作用。

文中脓毒症病人入院早期血清Ghrelin 的水平较健康志愿者出现异常增高，且在SAE病人中Ghrelin 明显高于非SAE 组，初步提示Ghrelin 的高表达参与SAE 的发生。Ghrelin 在多个研究中被发现具有神经保护作用，如Liu 等［11］的研究发现在缺氧-葡萄糖剥夺/再灌注损伤后期Ghrelin 可促进皮层神经元生长；Gorbunov、King［12］发现Ghrelin 治疗可降低小鼠全身电离辐射合并烧伤后颅内出血的发生率。文中SAE 组病人入院早期血清Ghrelin 水平的变化推测与脓毒症波及神经组织后反应性刺激神经元保护因子Ghrelin 的大量释放相关。进一步经logistics 回归分析证实，入院时血清Ghrelin 水平较高是SAE 发生的独立危险因素，Ghrelin 水平增加幅度与机体炎症应激程度存在内在关联［13-15］，这可能是高水平的Ghrelin 促使脓毒症病人脑病并发症出现的本质原因之一。其他影响ASE 发生的因素包括入院时APACHEⅡ、S100B、NSE、PCT，与既往不同研究［16-18］中的报道结果基本吻合。

鉴于脓毒症病人脑病并发症出现的严重危害性，寻找可早期筛查SAE 高危人群的敏感指标用于个体化治疗方案的制定十分有必要。上文中已经明确入院早期血清Ghrelin 水平与SAE 存在密切关联性，进一步经ROC 分析发现：入院时Ghrelin 水平预测SAE 的最佳截断值为702.80 µg/L，AUC 为0.748［95%CI（0.66，0.83）］，灵敏度、特异度分别为64.10%、65.22%。上述结果中入院时血清Ghrelin预测SAE 的灵敏度、特异度均相对理想，提示该指标在SAE 的早期预警中具有肯定作用，可能在日后临床实践中发挥作用。

综上所述，脓毒症病人入院后SAE 发生的独立危险因素之一是血清Ghrelin 水平较高，且具体水平值对SAE 具有早期预警价值，可能成为后续脓毒症病人SAE 风险评估、治疗方案细化等重要参考指标之一。