经新辅助治疗及根治术后肺脏和阴茎转移的膀胱肠型腺癌病例讨论

周明国，蒋 凡，贺大林，陈兴发，王 蓉，梁 华，段小艺，姚 煜，刘 锐，田 英，范晋海，吴开杰

(西安交通大学第一附属医院：1泌尿外科；2医学影像科；3病理科；4肿瘤内科；5肿瘤放疗科；6癌症中心，陕西西安 710061)

1 参加人员

讨论嘉宾：

泌尿外科 贺大林、陈兴发、范晋海、吴开杰、蒋凡、周明国医师

医学影像科 王蓉、段小艺医师

病理科 梁华医师

肿瘤内科 姚煜医师

肿瘤放疗科 刘锐医师

病例汇报人：

泌尿外科 周明国医师

记录人：

癌症中心 田英医师

2 病例介绍

患者男性，39岁，以“无痛性肉眼血尿3月余，排尿困难1周余”为主诉就诊于西安交通大学第一附属医院泌尿外科。外院超声示：膀胱颈部占位性病变。我院膀胱镜提示：前列腺及膀胱颈部5点钟位置可见1个2 cm×2 cm新生物。活检病理：膀胱颈部浸润性癌，倾向高级别尿路上皮癌伴腺样分化侵及固有层。血常规、肝肾功等未见明显异常，尿常规提示血尿；总前列腺特异性抗原(total prostate specific antigen, TPSA)0.693 ng/mL。磁共振(magnetic resonance,MR)检查提示：膀胱肿瘤性病变，符合膀胱癌表现,前列腺底部受侵，盆腔左侧及双侧腹股沟散在小淋巴结(图1)。胸部电子计算机断层扫描(computed tomography,CT)提示：未见明显异常及骨扫描未见明显异常,诊断：膀胱癌(T4aN0M0)。在与患者充分沟通治疗方案后，患者选择行新辅助化疗+根治性膀胱全切手术治疗方案。具体化疗方案为：吉西他滨1.6 g(2周1次)+顺铂120 mg(1周1次)化疗，共2周期，化疗期间患者无明显不适。化疗2周期结束后复查泌尿系超声提示：膀胱颈部壁局限性增厚，可见1个55 mm×30 mm的菜花状低回声，突向膀胱腔内，侵犯前列腺可能。膀胱镜：前尿道可见多发乳头状新生物，后尿道未见异常，膀胱颈部及左侧壁可见新生物。活检病理：“膀胱顶部“中分化腺癌组织，形态提示肠型腺癌可能，免疫组化结果：CK20(+，部分细胞)、P53(+)、CDX2(+)、β-Catenin(+，细胞膜)、CD44(+，部分细胞)、MUC5AC(+，少数细胞)、Ki67(+，局部约80%)、CK7(-)、Vimentin(-)、GATA-3(-)、p63(-)、SATB(-)，综合病理形态及免疫组化结果考虑肠型腺癌。患者现为进一步治疗，来我院泌尿系肿瘤多学科诊疗团队门诊(MDT门诊)就诊。既往史：酒精及鸡蛋过敏。个人史：吸烟史20年。家族史：否认家族遗传病史。

A、B：T2加权图像；C：DWI图像。

3 病例讨论

3.1 讨论问题一:该患者新辅助化疗前后病理不同，二者需如何鉴别？患者目前的诊断是什么？后续还需要完善哪些检查？

病理科梁华：该患者第一次膀胱活检病理高级别尿路上皮癌伴腺样分化，第二次活检病理及免疫组化结果考虑肠型腺癌，考虑由第一次取材较少所致。临床上膀胱肠型腺癌极为少见，其诊断需与高级别尿路上皮癌伴腺样分化及结肠腺癌相鉴别。高级别尿路上皮癌伴腺样分化的病理表现为在尿路上皮组织背景中混有纯腺样结构，包括可分泌黏液的管状或肠型腺体，有时腺样成分可具有肝样或透明细胞腺癌的形态。肠型膀胱腺癌的病理类似于结肠腺癌，除腺体都由假复层柱状上皮组成外，还具有以下特点：①肿瘤细胞呈高柱状或腺管状排列，组织中可见帕内特细胞及嗜银细胞及嗜酸性坏死物质；②肿瘤细胞可分泌黏液，肿瘤细胞外常有丰富的黏液积聚；③肿瘤细胞核偏向基底侧，乳头状排列，伴有局灶的杯状细胞分化，偶伴有中央的坏死。免疫组化方面，MUC5AC可提示腺样分化；CK7在高级别尿路上皮癌伴腺样分化中常表达阳性，在结肠腺癌中表达阴性，而CK7在膀胱腺癌中阳性表达率为65%；CK20在膀胱腺癌中阳性表达率为53%，在结肠腺癌和高级别尿路上皮癌伴腺样分化中可表达阳性[1-2]。β-Catenin在结肠腺癌膀胱转移时为核表达阳性，而膀胱原发肠型腺癌的β-Catenin呈细胞膜或细胞质表达；核转录因子CDX2作为肠上皮化生的标志物，但在膀胱腺癌和结肠腺癌均可表达CDX2，故CDX2在鉴别原发和继发膀胱腺癌中价值不大[1-4]。该患者第二次取材样本病理形态符合膀胱腺癌结构的描述，同时结合免疫组化结果，目前考虑膀胱原发肠型腺癌，但在临床实践中，原发性肠型腺癌的诊断必须排除其他部位肿瘤转移可能，包括前列腺、结肠、乳腺等部位，其中最重要的就是排除肠道转移，故建议患者行肠镜检查，排除转移可能。

影像科王蓉：结合该患者盆腔增强CT及盆腔MR结果，患者膀胱近颈部占位性病变，于T2WI上表现为中低信号，考虑前列腺底部受侵；盆腔左侧及双侧腹股沟散在小淋巴结，于弥散加权成像(diffusion-weighted imaging,DWI)上表现为病灶弥散受限，暂不考虑淋巴结转移。结肠部位无明显异常。患者CT右肺中叶外侧段、左肺上叶舌段微结节影，暂不考虑转移。就影像学而言，目前暂不考虑结肠转移可能，结合病理结果考虑诊断：膀胱原发肠型腺癌(T4N0M0)。

泌尿外科贺大林：膀胱腺癌是一种非常罕见的膀胱恶性肿瘤，占膀胱恶性肿瘤的0.5%～2.0%[5]。根据组织学来源分为脐尿管腺癌和非脐尿管腺癌，非脐尿管腺癌又分为肠型、黏液型、混合型和NOS亚型[6]。膀胱腺癌包括原发性及继发性两种类型，其中继发性腺癌是最常见的，其多来源于结肠、前列腺、乳腺、子宫内膜、肺及其他组织。膀胱腺癌症状与膀胱癌相似，以无痛性肉眼血尿为主要症状，部分患者伴有尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激症状。非脐尿管腺癌多发生于膀胱三角区及膀胱侧壁；脐尿管腺癌只发生于膀胱顶部前壁，膀胱黏膜无腺性膀胱炎和囊性膀胱炎及肠上皮化生[7]。在本病例中，患者的肿瘤位于膀胱颈部，与文献描述相符。膀胱原发性肠型腺癌与高级别尿路上皮癌伴腺样化生形态相似，早期不易鉴别，诊断相对困难；而且该肿瘤转移侵袭能力强、预后差。其诊断应于病理的基础上，排除肠道转移和前列腺等部位转移后，方能诊断原发性膀胱腺癌，该患者目前综合影像学及病理结果，考虑诊断膀胱原发肠型腺癌(T4N0M0)，建议患者行结肠镜检查及骨扫描，排除结肠腺癌及远处转移可能。该疾病恶性度高，进展快，预后差，建议密切观察病情进展。

后续：患者行肠镜及骨扫描检查，结果未见明显异常。

3.2 讨论问题二:该患者下一步治疗方案如何制定？

肿瘤内科姚煜：患者目前已完善肠镜及骨扫描检查，排除肠道来源，考虑为膀胱原发肠型腺癌。膀胱肠型腺癌大多诊断时已为局部晚期，预后差，5年生存率为45%～49%[8,9]。该患者初期诊断考虑高级别尿路上皮癌伴腺样分化，遂行新辅助化疗。但之后的病理提示膀胱肠型腺癌，目前没有研究数据证明新辅助化疗对膀胱腺癌有效[10]，在该病例中，患者亦未从新辅助化疗中获益。目前大多数研究认为根治性手术切除是其首选治疗方案[7]。对于不能切除或转移的患者可考虑5-氟尿嘧啶(5-FU)为基础的结直肠癌化疗方案治疗，约38%患者有反应，中位反应时间为2个月，中位反应持续时间为8个月[7]。

肿瘤放疗科刘锐：膀胱肠型腺癌对放疗并不敏感，暂不推荐性放疗[10]。从治疗效果来看，该患者对化疗也不敏感，由于目前尚无远处转移，应先处理原发病灶，后续根据情况决定是否免疫治疗或联合治疗。

泌尿外科吴开杰：膀胱原发腺癌分化差，侵袭性强，预后相对较差。膀胱腺癌无特殊症状，早期诊断相对困难，确诊时多有局部侵犯或远处转移。目前考虑手术治疗为首选治疗方案。本病例最初考虑高级别尿路上皮癌伴腺样分化，遂行吉西他滨+顺铂治疗后，效果不佳，病情进展，出现新发尿道肿瘤。提示铂类为基础的方案化疗获益甚微，遂暂不考虑继续行化疗。目前应首选以手术为主的综合治疗，切除膀胱原发病灶及尿道肿瘤，降低肿瘤远处转移可能。有研究指出，膀胱腺癌患者行膀胱部分切除术后复发、转移风险较高；术后辅以化疗或有助于提高患者生存时间[11]。针对该患者，其膀胱肿瘤位于膀胱颈部，无原位新膀胱术可能，建议行根治性膀胱切除术+回肠膀胱+全尿道切除术。近年来PD-1/PD-L1免疫治疗为晚期癌症患者及对化疗不敏感或不耐受患者带来了希望，在Checkmate274研究中，高危肌层浸润性膀胱癌根治性术后意向性分析(intention-to-treat analysis，ITT)人群的无病生存期(disease-free survival，DFS)为21个月；PD-L1+人群DFS未达到，安慰剂组为10.8个月[12]。建议术后行基因检测，根据结果行免疫治疗、联合治疗或推荐患者加入临床试验。

后续：根据多学科讨论专家意见，患者接受了机器人辅助腹腔镜下根治性膀胱全切+回肠膀胱+全尿道切除术，手术顺利。术后病理：膀胱隆起型中分化腺癌侵及肌壁深肌层并累及前列腺并多发脉管内癌栓形成，另送“尿道”内局灶有癌组织。术后建议患者行基因检测，结果提示：肿瘤内淋巴细胞浸润不活跃，PD-L1免疫组化:TPS<1%，CPS<1。CD8免疫组化:淋巴细胞1%阳性；未检测出靶向药物+驱动基因相关突变。术后1月，患者出现阴茎龟头部肿物(图3A)，于我科门诊就诊，建议行病理活检，但患者拒绝。肿瘤标志物检测：糖类抗原199:142.9 U/mL，细胞角蛋白19片段：6.41 ng/mL；进一步复查胸部CT提示：双肺多发可疑转移病灶结合病史考虑转移瘤；纵膈未见明显肿大淋巴结(图2)。

A、B:2021年7月；C、D:2021年11月。

泌尿外科范晋海：该患者术后病情进展，鉴于其之前对化疗并不敏感，也没有证据支持此类患者可行放疗，患者目前可考虑免疫治疗。在BELLMUNT等[13]一项对542例晚期尿路上皮癌患者的研究中，发现无论PD-L1表达状态如何，接受帕博利珠单抗(Pembrolizumab)二线治疗的患者具有显著的生存优势，帕博利珠单抗组总人群的中位总生存期为10.3个月(95%CI，8.0～11.8)，而化疗组为7.4个月(95%CI，6.1～8.3)。另外有研究指出，即使在膀胱腺癌的肿瘤细胞中很少有PD-L1的过表达，约1/3的病例的肿瘤浸润性免疫细胞中PD-L1的表达增加，同时该研究指出对于符合含铂化疗条件的患者膀胱腺癌患者也可使用一线帕博利珠单抗治疗[14]。

后续：鉴于患者前期化疗获益小且对化疗抗拒，患者遂选择行卡铂400 mg+紫杉醇300 mg+替雷丽珠单抗治疗200 mg治疗，行1疗程治疗后，病情未见明显好转，患者阴茎肿物继续增大，溃烂明显(图3B)。

A:术后1月；B:术后2月。

4 总 结

膀胱原发肠型腺癌非常罕见，目前尚无明确的诊治方案。其治疗方式主要是以手术治疗为主的综合治疗，包括扩大膀胱部分切除术和根治性膀胱切除术联合盆腔淋巴结清扫术。膀胱腺癌对化疗治疗效果不佳[10]。此类患者临床确诊时多为局部晚期，应尽快行根治性膀胱切除术，以提高疗效和延长患者生存期，不建议行新辅助治疗。对于侵犯尿道的肿瘤患者应同时行尿道切除术。由于膀胱腺癌复发和转移常发生在术后2年内，常转移至肺、脑、骨、肝及淋巴结等部位[15]，所以术后应当定期复查并适当缩短复查周期。