膀胱肾源性腺瘤恶变：1例罕见病例报道并文献复习

刘阳阳，张 玥，王 梁，戴志红，郝建戈，张力仁，王 莹，刘志宇

(大连医科大学附属第二医院泌尿外科,辽宁大连 116000)

肾源性腺瘤通常被认为是一种少见的泌尿系良性肿瘤，可发生在泌尿系统任何部位，最常见的部位为膀胱，其次为尿道、输尿管、肾盂等[1]。其发病机制目前尚未明确，因其临床及病理学缺乏特异性，与中肾管腺癌(又称膀胱透明细胞癌)鉴别诊断十分困难，确诊往往依赖于病理免疫组织化学染色结果。尽管有部分文献已经提出肾源性腺瘤具有恶变潜能[2-3]，但能直接支持肾源性腺瘤恶变的临床证据十分少见。在这里。我们介绍了1例膀胱肾源性腺瘤恶变为膀胱中肾管腺癌的临床病例，并进行相关文献分析。

1 病例报告

患者男性，66岁。因“左下腹间歇性隐痛半年余，加重伴夜尿增多1月”于2020年2月15日入院。入院后查体:左下腹轻压痛，左肾区叩痛(+)。无血尿，无排尿困难。血常规、肾功能、肝生化等相关生化检查未见异常，其既往史无异常特殊，无肿瘤家族史。超声检查提示：左肾集合系统分离3.1 cm，左输尿管上段内径0.8 cm，左输尿管口周围膀胱壁增厚，最厚处0.86 cm，未见血流信号。进一步完善计算机断层尿路造影(computer tomography urography,CTU)检查：左侧肾盂及输尿管可见扩张积水，膀胱左侧壁局限性增厚，直径31 mm，厚度11 mm，累及左侧输尿管口区，增强扫描呈轻中度强化(平扫期37 Hu，增强期45Hu)，排泄期呈充盈缺损样改变(图1A)。局麻行膀胱镜检+膀胱肿物活检，膀胱镜见：膀胱左侧壁弥漫性增厚表现，左输尿管口受侵，呈“火山样”改变。于左侧壁病变处抓取活检组织2块送检，病理结果提示：送检组织被覆尿路上皮，固有层内可见单层立方上皮细胞构成的小管状、囊状、乳头状结构，结合免疫组化结果，符合肾源性腺瘤(图1B)；免疫组化结果：PAX-8(+)，PAX-2(-)，CK7(+)，EMA(+)，p63(少部分+)，Ki-67(1%+)。因活检所得组织较少，为进一步明确诊断，避免肿瘤漏诊，3 d后再次全身麻醉行诊断性经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral bladder tumor resection，TUR-BT)，广泛电切左侧壁病变组织送检，深达深肌层(创面查见脂肪组织)。术后病理回报：(膀胱肿物)黏膜固有层及肌层内见大量腺样组织，呈单层管状结构，细胞轻度异型，考虑肾源性腺瘤(图1C)。因肿瘤位于左输尿管口周围，良性但浸润肌层，有交界性生物学行为，遂行机器人辅助腹腔镜膀胱部分切除+左输尿管再植术，术中留置左输尿管支架管及盆腔引流管，患者术后3 d拔除引流管出院。术后病理回报：肿瘤细胞呈腺样，单层管状结构，部分管腔内可见淡粉色染均质样物质，细胞轻度异性，肿瘤细胞呈弥漫浸润生长方式，累及膀胱壁全层，局部可见神经侵犯，可疑恶性肿瘤(图1D、E)。免疫组化：肿瘤位于黏膜内，广泛浸润固有肌深部(外侧肌层1/2)，未达外膜层；肿瘤细胞呈开放的腺管状，实体小团巢状及条索状排列。 免疫组化结果：AE1/AE3(+)，CK7(+),CK20(-)，PAX-8(+),P63(部分+)，GATA-3(弱+),P53(少许+),Ki-67(+，热点区30%)，最终诊断为膀胱中肾管腺癌(pT2bN0M0)，考虑肾源性腺瘤恶变。术后2月患者返院复查，行膀胱镜检，镜下未见异常并拔出左侧输尿管D-J管，现已随访7月未见肿瘤复发征象。

A:CTU提示膀胱左侧壁肿物; B:膀胱镜组织活检病理提示肾源性腺瘤(HE，×200);C: 诊断性TUR-BT病理结果考虑肾源性腺瘤(HE，×100); D:膀胱部分切除术后大体标本; E: 术后病理提示中肾管腺癌(T2bN0M0)，考虑膀胱肾源性腺瘤恶变(HE，×200)图1 膀胱肾源性腺瘤恶变患者影像及病理

2 讨 论

膀胱肾源性腺瘤是泌尿系统的良性肿瘤，通常被认为是膀胱的化生性改变。1949年DAVIS等[4]首次描述了这种病变，并称之为“膀胱错构瘤”。由于该病变组织学形态与肾小管相似，1950年FRIEDMAN等[5]将其称之为“肾源性腺瘤”。该病可发生于泌尿系统的任何部位，最常见于膀胱(约80%)，其次为尿道(15%)、输尿管(5%)，肾盂相对少见[6]。膀胱肾源性腺瘤多好发于成人中，男女比例为2∶1[7]，其病因可能与肾移植、免疫抑制剂的使用、泌尿系统反复慢性感染、结石、膀胱憩室、间质性膀胱炎等相关[6]。其发病机制目前尚不明确，主要有炎性理论、肾小管种植理论和胚胎学理论[8]。炎性理论认为肾源性腺瘤是尿路上皮细胞在长期慢性炎症刺激下产生的一种化生性改变；肾小管种植理论认为脱落的肾小管细胞种植至膀胱，从而形成肾源性腺瘤；而胚胎理论学说认为肾源性腺瘤是由胚胎发育残留的中肾管发育而来。在显微镜下，肾源性腺瘤由单层柱状上皮细胞组成，上皮下可见类似肾小管的管状结构，细胞往往有透明的嗜酸性细胞质，小核，没有明显的核仁，可累及固有层。目前最常见的治疗方式包括TUR-BT术及膀胱部分切除术，由于肾源性腺瘤具有交界性生物学行为，复发率高，术后需要长期膀胱镜检复查[9]。尽管已经有部分文献提出肾源性腺瘤具有恶变潜能，但报道的临床病例不多。

膀胱中肾管腺癌又称膀胱透明细胞癌，是极为罕见的膀胱恶性肿瘤。自DOW等[10]于1968年第一次报道该病以来，目前全球报道的病例仅有70例左右。关于膀胱透明细胞癌的组织来源充满争议，尽管早期文献常将该病变称之为中肾管腺癌，但由于中肾管起源学说缺乏足够令人信服的证据，近些年的文献更愿意称之膀胱透明细胞癌。2016年世界卫生组织对尿路上皮肿瘤分类时，将膀胱透明细胞癌划分为“苗勒管型肿瘤 ”的一种，认为膀胱透明细胞癌的组织学形态类似于女性生殖系统的子宫内膜异位症[11]。不同于肾源性腺瘤，该病多好发于女性，男女比例为2∶3。其临床症状类似于肾源性腺瘤，主要表现为血尿、尿频、尿急等下尿路症状，好发部位为膀胱颈部及膀胱三角区，其次为膀胱前壁及侧壁[12]，通常累及固有肌层，癌细胞异型性明显，核仁明显，有丝分裂活跃。其诊断主要依靠于病理组织学形态及免疫组织化学染色结果。

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尽管已有部分文献提出肾源性腺瘤具有恶变为中肾管腺癌的潜能，但肾源性腺瘤能否恶变仍存在争议。YI等[13]报道了60例肾源性腺瘤患者，经过长期随访均未发现远期恶变。而HUNGERHUBER等[14]报道了1名25岁的青年男性，既往车祸致骨盆骨折病史，膀胱镜发现膀胱肿物后行TUR-BT术，术后病理提示肾源性腺瘤，1年后再次出现血尿，于相同位置肿瘤复发，再次行TUR-BT术病理提示中分化腺癌。最后患者接受了膀胱根治性切除术，术后病理提示为肾源性腺瘤恶变为中肾管腺癌。本篇报道患者膀胱镜下活检及诊断性TURBT所获取组织病理，均提示为中肾管腺瘤，且TURBT术中创面查见脂肪组织，提示电切深度达深肌层；但在行膀胱部分切除术后的手术标本病理检查中，查见癌细胞，综合考虑肿瘤组织分布及负荷，提示患者为膀胱中肾管腺瘤恶变为中肾管腺癌。我们系统全面地回顾了有关文献，发现目前支持肾源性腺瘤恶变的临床证据仅有3例[14-16]，且国内尚无相关文献报道，本例尚属国内首例。

目前有部分文献报道认为一些免疫组化及分子生物学指标可作为判断肾源性腺瘤恶变的重要证据。DHALIWAL等[15]报道了1例因血尿入院的67岁成年男性，膀胱镜检提示膀胱憩室内乳头样病变，行膀胱憩室切除后病理学结果为肾源性腺瘤，2年后患者因膀胱内肿瘤复发再次行膀胱憩室切除，此次术后病理提示为中肾管腺癌。对比前后两次免疫组化染色结果，DHALIWAL等[15]发现Ki-67增值指数在前后两次病理中差异显著：当初次诊断为肾源性腺瘤时，Ki-67增值指数小于10%；当最终进展为中肾管腺癌时，Ki-67的增值指数已经超过50%，因此认为Ki-67的增值指数变化是可用于判断是否发生肾源性腺瘤恶变的重要指标。另外，HARTMAN等[16]报道了一名肾源性腺瘤恶变为膀胱透明细胞癌的70岁女性患者，在对患者先后两次手术标本的免疫组化染色结果进行对比分析后发现，CEA、P53强阳性及MIB-1的高增值活性可被认为是判断膀胱中肾管腺瘤恶变的重要标志。本例患者最终手术标本免疫组化结果中P53及Ki-67(热点区30%)结果阳性，结合上述文献，符合中肾管腺瘤恶变表现。

关于膀胱中肾管腺癌的治疗方式目前尚无定论。通常而言，膀胱中肾管腺癌是累及肌层的恶性肿瘤，行膀胱全切术是目前的主流治疗方式。此外，也有部分患者接受了放疗、术前新辅助化疗及术后辅助化疗，化疗方案包括吉西他滨、顺铂、5-氟嘧啶以及紫杉醇等[17-18]，由于临床样本量少，其放化疗效果尚不明确。在既往病例报道中，仅有两例膀胱透明细胞癌患者接受膀胱部分切除术，其中1例随访4年未见复发[19]，另1例术后8个月因盆腔附件、肝脏以及腹膜转移死亡[20]。本文报道患者行膀胱部分切除术已半年，半年内密切随访尚未发现复发征象。

膀胱肾源性腺瘤是较为少见泌尿系统的良性肿瘤，具有交界性生物学行为，部分观点认为其可恶变为膀胱中肾管腺癌(膀胱透明细胞癌)，但相关病例报道罕见。膀胱中肾管腺癌的确诊依赖于免疫组化结果，其中Ki-67增值指数的增加、CEA(+)、P53(+)以及MIB-1的高增值活性可能是判断膀胱肾源性腺瘤恶变为中肾管腺癌的重要分子标志。膀胱中肾管腺癌的治疗一般采用膀胱全切除术，对于有强烈膀胱保留意愿的患者，也可选择膀胱部分切除术，但需密切临床随访警惕复发。