甲状腺乳头状癌侧区淋巴结转移风险评估及列线图模型构建

霍建平 赵璇 柴芳

(锦州医科大学附属第一医院 1普外科，辽宁 锦州 121000；2麻醉科)

甲状腺癌近年来发病率逐年升高，其中大多数为乳头状癌〔1,2〕。32%～68%的乳头状癌患者存在侧区淋巴结转移〔3〕。侧区淋巴结转移与患者的预后息息相关，因此早期诊断侧区淋巴结转移意义重大。目前诊断侧区淋巴结转移的方法主要有超声、增强CT、细针穿刺等。但这些方法仍有较高的漏诊和误诊率。本研究拟构建甲状腺乳头状癌侧区淋巴结转移的高效能定量化列线图模型。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取锦州医科大学附属医院2015年6月至2020年6月行甲状腺乳头状癌手术患者150例。年龄42～83〔平均(53.33±9.72)〕岁。其中全切122例，单纯左叶切除9例，单纯右叶切除19例。所有患者通过术前超声及CT等检查考虑存在单侧侧区淋巴结转移，并于术中行侧区淋巴结(Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ区)清扫。其中有91例通过术后病理证实发生侧区淋巴结转移(敏感度60.67%)。收集患者性别、年龄、体重指数(BMI)、有无肌肉侵犯、有无脉管癌栓，有无桥本甲状腺炎、肿瘤直径、喉前淋巴结转移率(喉前淋巴结转移个数/喉前淋巴结总检出个数)、侧区侧Ⅵ区淋巴结转移率(侧区侧Ⅵ区淋巴结转移个数/侧区侧Ⅵ区淋巴结总检出个数)

1.2统计分析 使用SPSS22.0软件进行Logistic回归分析，得到预测方程一。随后用受试者工作特征(ROC)曲线分析得到自变量“肿瘤直径”的截点值，并以此对“肿瘤直径”进行二分类处理，再将新的自变量“肿瘤直径”重新纳入到多因素Logistic回归分析，得到预测方程二。使用SPSS计算出两个方程的概率预测值，用Graphpad绘制两条ROC曲线于同一坐标系，并使用Medcalc对两条ROC曲线进行分析比较并得到最佳预测模型。最后使用R语言绘制预测侧区淋巴结转移的列线图，计算C指数验证模型区分度，绘制Calibration曲线验证模型一致性，使用决策曲线分析(DCA)评估模型使用范围。

2 结 果

2.1Logistic回归分析 女性侧区淋巴结转移发生率57.72%(71/123),男性侧区淋巴结转移发生率74.07%(20/27)；有肌肉侵犯侧区淋巴结转移发生率79.41%(27/34),无肌肉侵犯侧区淋巴结转移发生率55.17%(64/116)；有脉管癌栓侧区淋巴结转移发生率97.14%(34/35),无脉管癌栓侧区淋巴结转移发生率49.57%(57/115)；有桥本甲状腺炎侧区淋巴结转移发生率57.14%(12/21),无桥本甲状腺炎侧区淋巴结转移发生率61.24%(79/129)。肌肉侵犯、脉管癌栓、肿瘤直径、喉前淋巴结转移率、侧区侧Ⅵ区淋巴结转移率为影响因素(P<0.05)。将这5个自变量纳入到多因素Logistic回归分析(向前法)，结果显示脉管癌栓、喉前淋巴结转移率、侧区侧Ⅵ区淋巴结转移率为侧区淋巴结转移的独立危险因素。由此得到预测方程一：LogitP=-1.171+3.297×脉管癌栓+3.447×喉前淋巴结转移率+3.135×侧区侧Ⅵ区淋巴结转移率，见表1，表2。

2.2纳入肿瘤直径自变量的Logistic回归分析 肿瘤直径一般认为是侧区淋巴结转移的危险因素〔4,5〕，但本研究中该因素由于与其他自变量存在多重共线性而被掩盖。本研究通过利用肿瘤直径单独预测侧区淋巴结转移的ROC曲线找出截点值，进而通过该截点值对肿瘤直径进行二分类重新分组，得到新的自变量，即肿瘤直径>1.5 cm〔曲线下面积(AUC)0.717，约登指数0.386 9，敏感度50.55%，特异度88.14%〕，利用该自变量做单因素Logistic回归分析得到OR值：7.594(95%CI3.119～18.486)，P<0.001。最终将肌肉侵犯、肿瘤直径>1.5 cm、脉管癌栓、喉前淋巴结转移率、侧区侧Ⅵ区淋巴结转移率进行新的多因素Logistic回归分析，得到影响侧区淋巴结转移的独立危险因素为肿瘤直径>1.5 cm、脉管癌栓、喉前淋巴结转移率、侧区侧Ⅵ区淋巴结转移率，见表3。预测方程二：LogitP=-1.370+1.175×肿瘤直径>1.5 cm+3.076×脉管癌栓+3.298×喉前淋巴结转移率+2.889×侧区侧Ⅵ区淋巴结转移率。

2.3两个模型预测能力差异 以两组概率预测值作为自变量绘制ROC曲线到同一坐标系中，四自变量的ROC曲线略优于三自变量，见图1。模型一AUC为0.879，敏感度为75.82%，特异度为1.53%，截点为0.634 68；模型二AUC为0.894，敏感度75.82%，特异度89.93%，截点0.628 79，两个模型预测能力无统计学差异(P=0.172 3)。对肿瘤直径进行二分类处理后的四自变量模型预测敏感度并无变化，特异度反而略有下降。根据AUC结果，本研究仍将四自变量模型作为最终预测模型。

表1 侧区淋巴结转移影响因素单因素Logistic回归分析〔n(%)〕

表2 三自变量多因素Logistic回归分析

表3 四自变量多因素Logistic回归分析

2.4绘制列线图 将四自变量模型通过R语言绘制列线图，见图1。使用Bootstrap(B=1 000)法进行内部验证，得到该模型C指数为0.894 1(95%CI：0.844 5～0.943 8)，说明该模型具有很高的区分度。通过绘制Calibration曲线，可以观察到该模型一致性良好。同时通过DCA决策曲线分析，可以得出，该模型在侧区淋巴结转移率发生在7%～90%及96%以上(均为闭区间)时有临床使用价值，见图2。

图1 ROC曲线及侧区淋巴结转移列线图

图2 预测测区LN转移Calibration曲线及潜在风险阈值DCA决策曲线

3 讨 论

近年来，甲状腺乳头状癌发病率逐年升高，本院病例中大多数为体检意外发现，极少数患者是因为肿瘤压迫及声音嘶哑等其他症状就医后被发现。由此可见，甲状腺乳头状癌(尤其是早期，结节较小时)具有很强的隐蔽性。随着人们生活水平的提高及超声的普及，越来越多早期的甲状腺乳头状癌被发现。但在农村及一些偏远地区的筛查仍然值得重视。侧区淋巴结转移一直是临床医师非常重视的问题，早期诊断出患者存在侧区淋巴结转移并及时进行清扫具有重要意义，这不仅能够有效改善患者预后，同时也能够减少因遗漏转移的侧区淋巴结行二次手术所带来的风险〔6〕。既往对侧区淋巴结的诊断已进行了充分研究，但对侧区淋巴结转移的定量化预测模型仍较少。多中心研究〔7,8〕表明，中央区淋巴结转移个数对侧区淋巴结转移有预测作用，并指出当中央区淋巴结转移个数≥2时具有最佳的诊断效能，且提出随着淋巴结转移个数的增加，侧区淋巴结转移率随之增加。魏玉心〔9〕研究发现，肿瘤直径、包膜侵犯等因素可以作为影响侧区淋巴结发生的独立危险因素。邹颖等〔10〕研究发现可以通过双能CT预测侧区淋巴结转移的高效能模型，但由于技术设备等限制，该模型的使用范围受到一定限制。本研究首次将淋巴结转移率作为危险因素纳入到回归分析中。既往研究多将中央区淋巴结转移个数作为危险因素，而本研究发现，临床工作中，不同病例中央区淋巴结总的检出个数存在很大差异，因而考虑单纯以中央区淋巴结转移个数作为评价中央区淋巴结转移严重程度会有失偏颇，因此经过初步的数据分析对比，发现用中央区淋巴结转移率作为自变量要优于中央区淋巴结转移个数。同时本研究将喉前淋巴结转移率作为独立危险因素加入预测模型中，这在以往的研究中较少见。脉管癌栓的存在说明癌症具有侵犯血管、淋巴管转移至远处的倾向，因此可作为侧区淋巴结转移的危险因素。

综上，通过肿瘤直径>1.5 cm、脉管癌栓、喉前淋巴结转移率、侧区侧Ⅵ区淋巴结转移率构建了一个高效能预测侧区淋巴结转移的模型，同时绘制了列线图，能够让临床医生高效快速直观地对侧区淋巴结转移进行评估。在临床工作中，对于难以判断的侧区淋巴结转移病例，可以通过术中冰冻病理对上述自变量进行判断来预测侧区淋巴结转移，从而降低漏诊误诊率。