超声征象联合病理和生物学指标对乳腺浸润性导管癌脉管浸润的评估

陈艳铨 李 佳 邓敏君

广东省第二中医院医技科，广东广州 510095

乳腺癌是全球最常见的癌症之一，也是全球女性死亡的主要原因之一[1]。乳腺癌脉管浸润是局部复发和远处转移的较高风险因素，是预后不良的一个非常重要的预测因子[2]，脉管浸润是乳腺癌术后化疗和放疗的一个重要适应证[3]。乳腺癌脉管浸润的存在已被广泛认为是浸润性乳腺癌无进展期和总体生存率的预后指标。病理诊断是乳腺癌脉管浸润的诊断金标准，然而，脉管浸润的检测受到许多因素的影响，活检组织体积小、 切除肿瘤的采样不全和新辅助化疗等，这些都会影响病理对脉管浸润的诊断[4]。本研究的目的是探讨乳腺浸润性导管癌脉管浸润与超声声像图特征、临床及病理因素的关系，以期通过超声表现及临床病理特征预测乳腺浸润性导管癌是否存在脉管浸润，为早期乳腺癌的预后评估和指导辅助治疗提供有用的依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2017年1月至2021年4月广东省第二中医院乳腺科收治的108 例乳腺浸润性导管癌患者作为研究对象。按照术后病理结果，分为有脉管浸润组（63 例）与无脉管浸润组（45 例）。有脉管浸润组中，年龄31～93 岁，平均（53.84±11.91）岁；病程3～30 d，平均（14.12±7.33）d。无脉管浸润组中，年龄22～91 岁，平均（57.47±15.41）岁；病程7～30 d，平均（12.33±6.12）d。两组患者的年龄以及病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。纳入标准：①肿块有完整的病理诊断资料；②肿块均进行免疫组化检测；③超声图像资料清晰。排除标准：①肿块已进行放、化疗处理；②患者心肝肾功能不全者；③患者自主意识不清者； ④患者处于妊娠、 哺乳期者。本研究经广东省第二中医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 方法

1.2.1 超声仪器 采用法国声科公司的SuperSonic Imagine Aixplorer 型号的彩色多普勒超声诊断仪，采用SL15-4 线阵探头，探头频率为5～14 MHz。

1.2.2 超声资料分析 由广东省第二中医院超声科两名有10年乳腺诊断经验的超声诊断医师对超声图像进行回顾性分析。以美国放射协会制定的乳腺影像报告和数据系统（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）超声影像词典（2013 版）[5]为参考标准，回顾性分析了超声声像图的特征，包括肿块的形态是否规则、边缘是否毛刺、方位是否平行生长、内部回声为低回声或混合回声、后方回声是否有衰减、内部是否有微钙化等情况。腋窝淋巴结形态分为正常、异常，正常淋巴结为[6]：呈肾型，边缘清，有高回声淋巴门，皮髓质分界清，淋巴结内血流为门型血流信号。异常淋巴结为[7]：①淋巴结长径/短径<2；②淋巴结皮质不规则增厚>3 mm；③淋巴门消失或偏心；④淋巴结内血流分布为周边型或混合型。肿块的血流信号是按照Adler 分级法[8]进行分级：将患者分为少血流信号（0～Ⅰ级血流）和多血流信号（Ⅱ～Ⅲ级血流）。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 临床与病理资料分析 ①年龄分为＞50、≤50 岁；②肿块大小分为：＞20、≤20 mm； ③肿块的位置分为左侧、右侧；④肿块的象限分为外侧象限和内侧象限；⑤组织学分级分为Ⅰ～Ⅱ、Ⅲ级；⑥TNM 分期分为1、2、3 期。

1.3.2 免疫组织化学分子分型的标准 根据2017年的St.Gallen 乳腺癌国际专家共识[9]，雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）及增殖细胞核抗原-67（proliferating cell nuclear antigen-67，Ki-67）表达情况依据细胞核着色阳性的肿瘤细胞百分比，ER、PR、Ki-67 阳性定义为视野中肿瘤细胞核着色细胞百分比≥1%，Ki-67 高表达的截断值为≥20%。人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）阳性标准：HER-2（+++）或荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）阳性。

1.3.3 分子分型判断标准 依据2017年的St.Gallen 乳腺癌国际专家共识[9]，分为Luminal A 型、Luminal B-型（HER-2-）、Luminal B+型（HER-2+）、HER-2 过表达型、Basal-like 型（三阴型）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t 检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法，多因素分析采用logistic 回归分析，比较异常淋巴结的四种超声表现及联合诊断的工作特征曲线下面积（area under receiver operating characteristic cure，AUC），以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 乳腺浸润性导管癌脉管浸润组与无脉管浸润组的超声声像图特征的比较

脉管浸润组乳腺肿块形态不规则、 非平行生长、内部有微钙化、后方回声衰减及有腋窝异常淋巴结多于无脉管浸润组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者血流分级、内部回声、边缘毛刺情况比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

表1 乳腺浸润性导管癌脉管浸润组与无脉管浸润组的超声声像图特征的比较[n（%）]

2.2 乳腺浸润性导管癌脉管浸润组与无脉管浸润组的临床、病理特征的比较

脉管浸润组Ki-67≥20%和TNM 分期3 期多于无脉管浸润组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组患者年龄、肿块位置、肿块象限、肿块大小、ER、PR、HER-2、分子分型比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。

表2 乳腺浸润性导管癌脉管浸润组与无脉管浸润组的临床、病理特征的比较[n（%）]

2.3 超声声像图特征与乳腺浸润性导管癌脉管浸润的logstic 回归多因素分析

以肿块形态不规则为1，形态规则为0；肿块非平行生长为1，平行生长为0；肿块内部有微钙化为1，无微钙化为0；肿块后方回声衰减为1，无衰减为0；超声腋窝异常淋巴结为1，腋窝淋巴结形态正常为0；病理结果显示乳腺浸润性导管癌有脉管浸润为1，无脉管浸润为0。logistic 回归多因素分析结果显示，肿块形态不规则、超声腋窝异常淋巴结为乳腺浸润性导管癌脉管浸润的独立危险因素（P<0.05）（表3）。

表3 超声形态学特征与乳腺浸润性导管癌脉管浸润的logstic 回归多因素分析

2.4 超声腋窝异常淋巴结的4 个特征与其联合诊断乳腺浸润性导管癌脉管浸润的工作特征曲线

以病理诊断为金标准，超声腋窝异常淋巴结的4 个特征联合诊断脉管浸润的准确率为85.2%，灵敏度为88%，特异性为83%。超声腋窝异常淋巴结的4 个特征诊断乳腺浸润性导管癌脉管浸润的AUC比较，差异无统计学意义（P>0.05）；超声腋窝异常淋巴结的4 个特征与其联合诊断乳腺浸润性导管癌脉管浸润之间的AUC 比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表4、图1（封三）。

表4 超声腋窝异常淋巴结的四个特征与其联合诊断乳腺浸润性导管癌脉管浸润的AUC 检验结果变量

3 讨论

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，也是女性癌症死亡的主要原因[10]，然而乳腺癌是一种高度异质性的恶性肿瘤，发病初期症状不明显，容易错过最佳治疗时机，病死率高[11-13]。超声检查普遍应用于乳腺癌的筛查诊断[14]。由于脉管浸润是乳腺浸润性导管癌预后不良的一个非常重要的预测因子[15]，如果能从超声图像上发现乳腺浸润性导管癌的脉管浸润，将有助于指导临床的诊疗决策。

本研究结果显示，与无脉管浸润组比较，脉管浸润组更多表现为乳腺肿块形态不规则、 非平行生长、内部有微钙化、 后方回声衰减及有腋窝异常淋巴结，差异有统计学意义（P＜0.05），而肿块形态不规则、超声腋窝异常淋巴结为乳腺浸润性导管癌脉管浸润的独立危险因素（P＜0.05，OR>1）。脉管侵犯是浸润性癌周围一定的淋巴管或血管内存在肿瘤细胞[16]，乳腺癌的病理表现是其超声表现的基础。李燕等[17]研究表明乳腺癌脉管侵犯与病灶的边界不清、 边缘毛刺有关，而本研究发现乳腺癌脉管浸润与病灶的形态不规则有关，推测可能是与肿瘤组织在脉管周围的无序生长并形成脉管癌栓有关。因此，乳腺癌形态不规则的超声表现对癌灶病理学上的脉管浸润有一定的预测作用。

本研究结果显示，腋窝异常淋巴结的超声表现对癌灶病理学上的脉管浸润预测作用最强（β=2.460，OR=11.704，95%CI=4.045～33.865）。本研究通过以下4 个特征诊断腋窝异常淋巴结[7]： ①淋巴结的形态（长/短径≤2）；②淋巴结皮质不规则增厚（>3 mm）；③淋巴门结构消失或偏心；④淋巴结内部血流为周边型或混合型。以上4 个特征以及联合诊断的AUC 两两相互比较，差异无统计学意义（P>0.05），提示以上四个特征诊断腋窝异常淋巴结的效能相同。超声腋窝异常淋巴结的四个特征联合诊断脉管浸润的准确率为85.2%，灵敏度为88%，特异性为83%，诊断价值较高。腋窝淋巴结转移的存在和程度是乳腺癌患者预后的关键因素，在决定患者的最佳治疗方案中起着核心作用，还影响着临床对手术方式的选择[18]。病理上可能因为取材不够等原因，而出现脉管浸润假阴性的诊断。因此，当超声发现异常淋巴结时，提醒临床脉管浸润的可能性大，应注意癌灶安全的手术切缘。此外，当超声发现与病理诊断存在矛盾时，即病理诊断癌灶脉管浸润阴性时，特别对于行保乳手术的乳腺癌患者，应密切观察患者的转移复发风险，及时调整治疗策略。

本研究结果显示，脉管浸润组更多是Ki-67 高表达型（≥20%）和TNM 分期3 期，差异有统计学意义（P＜0.05）。在乳腺癌中，Ki-67 主要用于评估预后和指导辅助治疗的选择[19]，Ki-67 高表达代表肿瘤增殖和快速细胞分裂，与乳腺癌预后不良相关[20]。肿瘤细胞的增殖、生长方式决定了其形态学和影像学表现[21]。本研究提示，乳腺浸润性导管癌脉管浸润组更易出现Ki-67 高表达，符合Ki-67 高表达的临床意义，预测乳腺癌患者的恶性程度更高。与TNM 分期1、2 期的乳腺癌患者比较，乳腺浸润性导管癌脉管浸润组更多处于TNM 分期3 期，这也说明乳腺浸润性导管癌组织学分期越高，脉管浸润的风险越大。

综上所述，通过超声声像图观察乳腺肿块的形态及腋窝淋巴结特征，可以预测乳腺浸润性导管癌有无发生脉管浸润。在临床工作中，当超声上发现乳腺肿块形态不规则及腋窝异常淋巴结，提示乳腺癌发生脉管浸润可能性大。此外，还可以结合乳腺癌的临床病理及生物学指标进一步判断乳腺癌的脉管浸润情况，当发现乳腺癌Ki-67 高表达及处于TNM 分期3 期，判断乳腺癌存在脉管浸润的可能性大。本研究表明，乳腺浸润性导管癌的超声表现结合临床病理及生物学指标，可以预测乳腺浸润性导管癌脉管浸润情况，为乳腺癌的预后评估与辅助治疗提供更有力的依据。