NHFOV、NIPPV、NCPAP 疗法在早产儿呼吸窘迫综合征治疗中的应用对比观察

李莹莹，戴立英，朱峰，许红，马晓洁，张朋，黄金

1 安徽医科大学附属宿州医院（安徽省宿州市立医院）新生儿科，安徽宿州 234000；2 安徽省儿童医院新生儿科

早产儿尤其胎龄小于35 周易发生呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS），主要是由肺泡发育不全，肺表面活性物质（pulmonary surfac‐tant，PS）分泌缺乏所致肺泡萎陷损伤渗出的急性呼吸衰竭。80%的出生胎龄28 周的早产儿会发生RDS，高达90%的胎龄24 周早产儿会发生RDS［1］。呼吸支持联合选择性PS 应用是早产儿RDS 治疗的优化方案［2］。目前无创通气已成为RDS早产儿初始呼吸支持治疗的首选方法［3］。经鼻持续气道正压通气（nasal continuous positive airway pressure，NCPAP）是最常用的早产儿无创通气模式［4］，对有自主呼吸的患儿在整个呼吸周期中提供一定正压［2］，增加患儿的功能残气量，改善患儿的氧合。经鼻间歇正压通气（noninvasive intermittent positive pressure venti‐lation，NIPPV）和无创高频振荡通气（noninva‐sive high-frequency oscillatory ventilation，NHFOV）是近年出现的新型无创通气模式。NIPPV 是在NCPAP 的基础上给予患儿一定频率的间歇正压，临床推荐用于NCPAP 治疗失败后的营救性治疗［3］。NHFOV 在NCPAP 的基础上叠加了压力振荡功能，可较好的清除CO2，且不需要与患儿自主呼吸同步。NIPPV 和NHFOV 可改善氧合和减少CO2潴留效果较好，但治疗后患儿气漏、腹胀发生率较高［4］。研究［5-6］发现，NHFOV用于早产儿呼吸支持的效果较好，但NHFOV、NIPPV 及NCPAP 在RDS 早产儿初始呼吸支持中的治疗效果相关报道较少。为此，我们比较了NHFOV、NIPPV、NCPAP在胎龄28～32周早产儿RDS中的应用效果和安全性，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 安徽医科大学附属宿州医院新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit，NICU）2018 年2 月—2020 年12 月收治的RDS 早产儿101例。入选标准：出生胎龄28～32 周，日龄≤6 h，入院前未使用PS 治疗，X 线检查诊断为RDS Ⅰ～Ⅲ级，符合早产儿RDS诊断标准［1］。排除标准：①胎龄<28周或出生体质量<1 000 g；②家长拒绝使用PS 或机械通气，或NHFOV、NIPPV、NCPAP 治疗过程中家长放弃治疗自动出院；③合并重度窒息、重症感染及Ⅲ或Ⅳ度脑室内出血等；④存在呼吸道畸形、膈疝、青紫型心脏病等先天性发育异常；⑤入院需要机械通气治疗。101 例患儿采用随机数字表法三组分为NHFOV 组33 例、NIPPV 组34 例及NCPAP 组34 例。三组NHFOV 组男19 例、女14 例，胎龄（30.79 ±1.05）周，出生体质量（1.35 ± 0.24）kg；剖宫产6 例（18.18%），新生儿5 分钟Apgar 评分8（7～9）分，胎膜早破>18 h 者15 例（45.45%），产前24 h 孕妇使用皮质激素16 例（48.48%）。NIPPV 组男19 例、女15例，胎龄（30.70 ± 1.15）周，出生体质量（1.36 ±0.25）kg，剖宫产6例（17.65%）；新生儿5分钟Apgar评分8（7～8.25）分，胎膜早破>18 h 者18 例（52.94%），产前24 h 孕妇使用皮质激素15 例（44.12%）。NCPAP 组男20 例、女14 例，胎龄（30.62±1.08）周，出生体质量（1.33± 0.24）kg，剖宫产8 例（23.53%）；新生儿5 分钟Apgar 评分8（7～9）分，胎膜早破>18 h 者17 例（50.00%），产前24 h孕妇使用皮质激素16 例（47.06%）。三组患儿性别比例、胎龄等一般资料具有可比性（P均>0.05）。本研究经安徽医科大学附属宿州医院医学伦理委员会审核批准，审批号（2019063），患儿家属均签署知情同意书。

1.2 三组患儿基础治疗及NHFOV、NIPPV 及NC‐PAP疗法的应用 三组患儿均在FiO2>0.30，NCPAP模式PEEP≥6 cmH2O，NIPPV 或NHFOV 模式MAP≥6 cm H2O时，采用LISA技术，给予PS（猪肺磷脂注射液200 mg/kg）［3］：如患儿呼吸困难及低氧血症改善不理想，结合胸部X 线片可重复给予猪肺磷脂注射液第2、3 剂，给药间隔为6～12 h。三组RDS 早产儿入院后常规静脉给予枸橼酸咖啡因，负荷剂量为20 mg/kg，24 h 后给予每日维持剂量10 mg/kg［8］。NHFOV 组选用新生儿高频呼吸机（Drager Babylog VN500）。有创高频模式改无创通气，使用Baby‐Flow Prong 鼻塞，初始参数：平均气道压（mean air‐way pressure，MAP）6～12 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），频率6～12 Hz，吸呼比1：1，吸入氧浓度（frac‐tion of inspired oxygen，FiO2）0.21～0.40，振幅12～25 cmH2O，振幅的设置以能观察到患儿下颌抖动为适宜［4］，经皮血氧饱和度（transcutaneous oxygen satu‐ration，SpO2）在0.90～0.94［3］，或PaO250～70 mmHg［7］（1 mmHg=0.133kPa），PaCO235～50 mmHg。当参数降至FiO2<0.30，MAP<6 cmH2O，振幅≤15 cmH2O［4］，患儿仍无呼吸暂停及心动过缓，无SpO2下降，改用高流量鼻导管通气。

NIPPV 组采用科曼NV8 呼吸机NIPPV 模式，初始参数：PEEP 6 cmH2O，PIP 15～25 cmH2O，FiO20.21～0.40，RR 15～40 次/min，Ti 0.3～0.5S［4］。维持SpO20.90～0.94［3］或PaO250～70 mmHg［7］，Pa‐CO235～50 mmHg。当参数降至FiO2<0.30，PEEP<4 cmH2O，PIP<14 cmH2O，RR<15 次/min［4］，患儿无SpO2下降，改用HFNC。

NCPAP 组使用广东鸽子小儿CPAP 机，初始参数：PEEP 6～8 cmH2O，Flow 4～6 L/min，FiO20.21～0.40，维持SpO20.90～0.94［3］，或PaO250～70 mmHg［7］。 当参数降至FiO2≤0.3，PEEP ≤3cmH2O，患儿无SpO2下降，给予改用HFNC。三组患儿无创通气撤离后均改为HFNC 治疗。采用科曼NV8 呼吸机HFNC 模式，参数：FiO20.30，气体流速4～6 L/min，维持SpO20.90～0.94［3］。 当FiO2=0.21，气体流速2 L/min［4］，无SpO2下降，无呼吸困难，停用HFNC。若HFNC 使用过程中，患儿仍有呼吸窘迫或频繁呼吸暂停［4］，血气分析结果显示呼吸性酸中毒和低氧血症，重新改为首次采用的无创通气模式。

1.3 观察指标及方法 ①观察并记录三组患儿治疗前及无创通气治疗1、6、24 h时动脉血气动脉血二氧化碳分压（PaCO2）、动脉血氧分压（PaO2）、SpO2及无创呼吸机相关参数，计算P/F（P/F=PaO2/FiO2）；②无创通气过程中PS使用情况：记录三组无创通气过程中1 剂、2～3 剂PS 使用情况；③观察并记录三组无创通气时间、总氧疗时间（FiO2>0.21）；④治疗过程中无创通气改用气管插管有创通气、频繁呼吸暂停发生情况，无创通气失败改用有创通气的指征：FiO2>0.4，PaO2仍<50mm Hg；pH<7.25 且PaCO2>60 mmHg；频繁呼吸暂停（可自行恢复的呼吸暂停发作≥3 次/小时或24 h 内出现1 次需要气囊—面罩正压通气的呼吸暂停发作）［4］；符合应用气管插管行机械通气治疗的其他情况等。符合以上1 条指征，立即予气管插管有创通气。如再拔管撤机，仍然选择首次采用无创通气模式。⑤观察治疗过程中三组患儿鼻损伤、肺气漏、支气管肺发育不良（BPD）、早产儿视网膜病（ROP≥Ⅱ期）、腹胀、新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）及脑室周围—脑室内出血（PVH-IVH）发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0 统计软件进行数据处理。采用Shapiro-Wilk 检验验证数据的正态性，正态分布的计量资料用±s表示，多组间比较用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验；呈非正态分布的计量资料用M（P25～P75）表示，组间比较采用非参数检验。计数资料比较用χ2检验或Fisher 确切概率法。P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患儿治疗前后pH、PaCO2、PaO2及治疗后P/F 三组治疗前pH、PaCO2、PaO2、P/F 比值差异无统计学意义（F分别=0.831、0.349、0.016、0.049，P均>0.05），三组治疗1、6、24 h 时pH 均随应用时间而改变，组间比较差异无统计学意义（F分别=0.098、1.094、0.032，P均>0.05）；三组治疗1、6、24 h时PaCO2相比较，差异均有统计学意义（F分别=3.288、4.599、4.786，P 均<0.05）；三组治疗1、6、24 h 时PaO2相比较，差异均有统计学意义（F分别=4.166、3.436、3.236，P 均<0.05）；三组治疗1、6、24 h 时P/F 比值相比较，差异均有统计学意义（F分别=4.326、3.470、3.126，P 均<0.05），NHFOV、NIP‐PV 组1、6、24 h PaCO2、PaO2、P/F 分别与NCPAP 组相比较有明显改善（P 均<0.05）；NHFOV、NIPPV 组间差异无统计学意义（P 均>0.05）。三组患儿治疗前后pH、PaCO2、PaO2及P/F 比较见表1。

表1 三组患儿治疗前后pH、PaCO2、PaO2及P/F比较（±s）

表1 三组患儿治疗前后pH、PaCO2、PaO2及P/F比较（±s）

注：与NCPAP组比较，＊P<0.05。

组别NHFOV组治疗前治疗1 h治疗6 h治疗24 h NIPPV组治疗前治疗1 h治疗6 h治疗24 h NCPAP组治疗前治疗1 h治疗6 h治疗24 h n pH PaCO2（mmHg）PaO2（mmHg）P/F 33 7.22±0.09 7.27±0.06 7.36±0.05 7.37±0.04 56.30±8.13 48.58±7.33＊45.78±5.19＊42.78±3.90＊45.35±5.15 53.62±5.14＊56.82±4.92＊58.69±4.89＊113.41±12.88 134.42±12.99＊142.04±12.29＊146.73±12.23＊34 7.23±0.10 7.28±0.05 7.34±0.06 7.37±0.05 56.67±8.37 48.67±7.21＊45.41±4.57＊43.21±3.34＊45.41±4.82 53.88±4.68＊56.89±4.50＊58.60±4.51＊114.35±11.31 134.70±11.71＊142.23±11.25＊146.50±11.27＊34 113.91±12.84 127.15±11.21 135.88±10.27 140.74± 9.91 7.21±0.09 7.27±0.06 7.36±0.05 7.37±0.04 57.86±7.56 52.33±5.99 48.51±4.00 45.23±3.15 45.57±5.14 50.86±4.48 54.36±4.11 56.25±3.98

2.2 三组患者无创通气时间、总用氧时间、有创通气及频繁呼吸暂停发生例数比较 NHFOV 组1、2～3 剂PS 应用分别为5、1 例，NIPPV 组分别为5、1例，NCPAP组分别为16、9例，与NCPAP组比较，NH‐FOV、NIPPV 组患儿PS 应用例数少（χ2分别为12.185、10.858；P均>0.05）。NHFOV 组频繁呼吸暂停、有创通气例数分别为2、2 例，NIPPV 组分别为3、2例，NCPAP 组分别为3、11例，与NCPAP 组比较，NHFOV、NIPPV 组患儿有创通气例数例数少（χ2=10.853；P<0.05）。

NHFOV 组、NIPPV 组、NCPAP 组患儿总用氧时间分别为12（10～14）、14（10～16）、14（11～16）d，无创通气时间分别为5（4～7）、6（5～8）、7（5～8）d，三组总用氧时间及无创通气时间差异均无统计学意义（P均>0.05）。

2.3 三组患儿并发症发生情况比较 NHFOV 组患儿鼻损伤5 例、肺气漏2 例、腹胀3 例、NEC 1 例、PVH-IVH 4 例、ROP（≥Ⅱ期）2 例、BPD 3 例，NIPPV组分别为4、1、2、2、3、3、4 例，NCPAP 组分别为4、1、4、2、5、4、5 例，三组鼻损伤、肺气漏、腹胀、NEC、PVH-IVH、ROP（≥Ⅱ期）、BPD 发生情况间差异均无统计学意义（χ2分别为0.310、0.730、0.790、0.417、0.627、0.726、0.562；P均>0.05）。

3 讨论

2019 版欧洲新生儿RDS 防治指南推荐最佳管理方案是早期使用无创呼吸支持，采用LISA 技术按需给予PS，可减少有创机械通气的使用［3］。但仍有40.5%的RDS 早产儿无创通气失败需要气管插管有创通气［9］。NCPAP 作为无创通气的经典模式，可以使整个呼吸周期内气道压力持续维持高于大气压，维持肺泡处于扩张状态［2］，可防治呼气末肺泡萎陷，改善氧合。NIPPV 是在NCPAP 基础上给予一定频率间歇正压的呼吸支持模式。NIPPV 可增加功能残气量、增加潮气量和每分钟通气量、提高平均气道压力、支持肺泡扩张，降低二氧化碳分压，为患儿提供了一定的PIP 和PEEP，改善氧合和通气状态［10］。NHFOV 是通过无创接口连接高频呼吸机，从而在NCPAP 基础上叠加了高频振荡的一种新型无创通气模式，振荡气流由活塞泵或震荡隔膜产生，同时设置持续偏置气流，具有主动呼气功能，可以在不增加压力伤、容量伤的前提下有效清除CO2［11］。NHFOV在吸气阶段未出现声门缩肌电活动，能维持声门持续开放［12］，可显著增加传导至肺部的气流，提高无创通气支持的效果。

一项纳入了4 078 例早产儿的荟萃分析［13］比较了NIPPV、NCPAP、BIPAP、HFNC 用于早产儿无创通气的治疗效果，结果显示NIPPV 是最有效的早产儿RDS 初始通气方式。本研究发现NHFOV、NIPPV 组无创通气治疗1、6、24 h PaCO2、PaO2及P/F 分别与NCPAP 组相比较均有明显改善，但NHFOV、NIPPV组各指标间差异无统计学意义，说明NHFOV、NIP‐PV 在早产儿RDS 初始呼吸支持应用效果优于NC‐PAP，在达到同样目标氧饱和度较NCPAP 所需吸入氧浓度更低，并可减少CO2潴留。NIPPV 与NHFOV在初始治疗的疗效相似。HAID 等［14］纳入270 例早产儿的5 个RCT 后比较，结果发现NHFOV 较NC‐PAP 能有效减少CO2潴留，改善氧合。潮气量和氧合与产生的平均气道压及高分钟通气量密切相关，NIPPV 平均气道压要高于NCPAP，能更有效的改善肺萎陷，增加潮气量。NHFOV 则是由于高频的气流使得气体弥散加快，相邻的肺泡充盈和排空速率也不同，从而产生气体交换，且维持声门开放，能开放更多的肺泡［1］，增加了分钟通气量。两种模式均能以较低的FiO2达到NCPAP 通气所能提供的气体交换和氧合水平。

ASHRAF 等［15］对胎龄<34 周早产儿RDS 使用NIPPV，与NCPAP相比，不仅减少PS使用，同样降低了有创通气应用。DURSUN 等［9］通过对24～32 周RDS早产儿的随机对照研究同样发现NIPPV有创通气需求率及PS 的使用率均显著低于NCPAP 组。LI等［16］对来自8 个RCT 的463 例早产儿的荟萃分析发现，NHFOV 比NCPAP 在降低有创通气上更为有效。本研究结果发现，在RDS 早产儿初始呼吸支持中，NHFOV、NIPPV 组应用1 剂PS 以及2～3 剂PS 例数均明显少于NCPAP 组，NHFOV、NIPPV 组无创通气失败改用有创通气例数均少于NCPAP 组，而NH‐FOV 与NIPPV 组间比较差异无统计学意义。说明NHFOV、NIPPV 在减少外源性肺表面活性物质及有创通气使用方面优于NCPAP，这也与国外学者研究［17-18］结论相似。考虑与前两种无创通气可以提供更高的分钟通气量及MAP，患儿肺部顺应性、阻力和区域性差异得以改善，并使部分闭合的肺泡得以重新开放，能更有效地排除二氧化碳，改善氧合，减少PS的消耗，从而减少了有创通气。

NHFOV、NIPPV与NCPAP均通过经鼻接口连接呼吸机给患者气道提供压力达到呼吸支持目的，潮气量和氧合与产生的平均气道压密切相关，NH‐FOV、NIPPV 平均气道压均要高于NCPAP，改善氧合的能力优于NCPAP，能以较低的FiO2达到NCPAP通气所能提供的气体交换和氧合水平。ASHRAF等［15］发现NIPPV 较NCPAP 减少了BPD 的发生。但本研究结果显示三组间BPD 发生率无明显差异，考虑与三组研究对象为28～32 周，NHFOV、NIPPV 与NC‐PAP 无创时间均偏短且无差异，RDS 病情好转均很快过渡到HHHFNC，且通气过程中严格控制FiO2有关。本研究结果显示，三组鼻损伤、肺气漏、腹胀、NEC、BPD、ROP及PVH-IVH发生率比较均无明显差异，说明NHFOV、NIPPV 用于早产儿RDS 呼吸支持是安全的，且与NCPAP 相比较，没有增加并发症的发生，这也与国内外研究［9，19］结果相似。本研究结果显示，三组无创通气频繁呼吸暂停发生率、NHFOV、NIPPV 以及NCPAP 无创通气时间、总用氧时间差异均无统计学意义。考虑与三组研究对象胎龄偏大，采用LISA 法使用PS，且均早期使用枸橼酸咖啡因［8，20］，三组RDS 病情好转均很快过渡到HFNC，相对减少了无创通气时间。同时我们在无创通气过程中留置胃管，定时排气，三组均无明显腹胀及气道分泌物增多致上气道阻塞。NHFOV 治疗安全性主要集中在是否会增加早产儿颅内出血及肺气漏的发生［4］，本研究未发现三组PVH-IVH、肺气漏发生率有差异，可能与无创通气中MAP 偏低有关，如需更高的压力，常达到改用气管插管有创通气指征。

由于无创通气管路的开放性，NIPPV 同步技术目前尚在探索中，而NHFOV 作为新型的通气模式，其疗效及安全性仍缺乏大样本、多中心的前瞻性随机双盲对照试验。因本研究样本量偏小，且为单中心研究，入选患儿胎龄为28～32 周，不同胎龄间未进行比较，且未将超未成熟儿纳入，存在不同程度的选择性偏倚，仍需多中心随机对照研究进一步证实。综上所述，与NCPAP比较，NHFOV、NIPPV用于RDS 早产儿无创通气治疗效果较好，可改善患儿的氧合、减少CO2潴留、减少外源性PS 使用及有创通气使用，并发症发生风险低。