子宫内膜异位症相关卵巢癌的诊断及治疗山东专家共识（2022）

子宫内膜异位症（简称内异症）的主要临床特点为子宫内膜样组织、腺体及间质种植于子宫腔以外的部位［1］。内异症本身是一种良性病变，但与恶性肿瘤的生物学行为又具有某些共同特征，如侵袭性行为及种植性特性［2-3］。近年来，内异症相关卵巢癌（endometriosis-associated ovarian carcinoma，EAOC）已逐渐引起临床的关注并不断有新的认识，已成为妇科肿瘤研究领域的热点问题［4］。然而，针对EAOC 国内外迄今尚未见公开发表的临床指南或专家共识。我们参考国内外相关临床及基础研究，结合我国国情并邀请山东省内妇科临床及病理学专家共同就EAOC 的诊断与治疗制定本共识［共识级别为1 级：基于高级别临床研究证据，专家意见高度一致。2A 级：基于高级别证据，专家意见基本一致；或基于低级别临床证据，专家意见高度一致。2B 级：基于低级别临床研究证据，专家意见基本一致。3 级：不论基于何种级别临床证据，专家意见明显分歧］，旨在为EAOC 的临床诊断与治疗提供合理建议和参考。

1 EAOC的流行病学

流行病学研究［5］表明，内异症尤其是卵巢子宫内膜异位囊肿患者罹患上皮性卵巢癌的风险增加（RR∶1.3～1.9），显著高于普通人群（OR∶1.46，95%CI∶1.31 ～1.63），0.7%～2.5%的内异症恶变为EAOC。国外文献［6］报道，经过15 年的严密随访，发现内异症患者EAOC 的发病率呈上升趋势。内异症患者卵巢透明细胞癌、卵巢子宫内膜样癌的检出率分别为39.2%和21.2%，而浆液和黏液性癌的检出率则分别为3.3%和3%［7］。卵巢外的内异症恶变临床相对少见，可以累及结肠、直肠阴道隔，少数可累及小肠、外阴、泌尿道、胸膜和盆腔淋巴结［8］。存在内异症恶变风险的主要临床特征：①有长期的内异症病史（>10 年）；②早年即患有内异症；③存在内异症相关性不孕和（或）不孕治疗史；④卵巢子宫内膜异位囊肿［9］。EAOC患者发病年龄相对较早，临床分期也多为早期，Ⅰ期患者比例约占54.2%。

年龄因素、经济状况、抑郁、盆腔炎症、内异症相关不孕不育是EAOC 的高危因素。初潮早、晚绝经、未应用或低频次服用口服避孕药、不孕或少育与卵巢透明细胞癌的风险增加有关［10］。

2 EAOC的诊断

EAOC 主要通过术中冰冻快速病理或术后常规病理检查得以明确诊断，但通过对患者病史的追溯、术前详细的盆腔检查以及必要的辅助检查，对EAOC初步诊断仍有一定的指导意义。

2.1 病史及症状 EAOC 患者的临床表现与普通内异症患者多无明显差异，最常见的症状是腹部肿块，其次是盆腔痛或痛经。当非周期的持续性盆腔疼痛取代典型的周期性盆腔疼痛，或内异症患者出现异常子宫出血，卵巢子宫内膜异位囊肿短期内迅速增大或绝经后卵巢子宫内膜异位囊肿持续存在甚至继续生长时，均需警惕EAOC的可能［11］。

2.2 体征 早期EAOC 患者，在体检时大多无特异性发现，晚期患者可合并有腹水及腹部肿块。盆腔双合诊检查对EAOC 的诊断价值有限，但盆腔检查对拟诊内异症的患者不可或缺。盆腔检查的目的是明确阴道黏膜、子宫颈、子宫体、输卵管卵巢（附件区）、子宫韧带和宫旁结缔组织以及盆腔内其他器官和组织是否存在异常。三合诊可以更清楚地了解盆腔包块的位置、大小、活动度、与周围脏器的关系尤其是直肠子宫陷凹部肿物与子宫或直肠的关系；三合诊还可以协助检查子宫活动度、阴道直肠隔、子宫颈旁以及宫骶韧带的包块、结节等病变［12］。

EAOC 的体征可以表现为子宫后倾固定，一侧或双侧附件区可扪及活动欠佳或固定不动的囊实性肿物，肿物可为孤立性，也可以表现为与周围组织界限不清；阴道后穹窿、直肠子宫陷凹、宫骶韧带触痛性结节或包块［2，13］。

2.3 肿瘤标志物

2.3.1 人附睾蛋白4（HE4） 93%的卵巢浆液性癌、100%卵巢子宫内膜样癌及50%的卵巢透明细胞癌表达HE4，而卵巢黏液性癌及正常卵巢组织中几乎不表达。HE4 较CA125 可以更好地协助诊断EAOC［14］。

2.3.2 糖类抗原125（CA125） 血清CA125水平升高更多见于重度内异症、明显有盆腔炎症反应、合并子宫内膜异位囊肿破裂或子宫腺肌病患者。当血清CA125 过高（>200 KIU/L）需警惕EAOC 可能。CA125 联合HE4 检测可以提高EAOC 诊断的准确性［13］。

2.3.3 第二线粒体衍生半胱天冬酶激活因子（sec‐ond mitochondria-derived activator of caspase，SMAC）SMAC在EAOC患者血清中表现为水平降低，有望成为EAOC诊断特异性指标之一［13］。

2.4 影像学检查

2.4.1 盆腔超声检查 首选经阴道超声检查。不适合经阴道超声检查者（如无性生活史）推荐腹部超声或经直肠超声检查。经阴道超声检查结合患者的症状、病史和（或）妇科检查能提高疾病诊断的准确率。典型卵巢子宫内膜异位囊肿超声表现为圆形或椭圆形囊肿，周围常与子宫粘连，囊壁厚而粗糙，囊内液体有细小絮状光点。当囊肿表现为囊内均匀低回声以及囊壁结节（乳头结构）提示EAOC 的可能［15］。盆腔超声检查对诊断EAOC 有重要意义。超声鉴别卵巢良恶性肿瘤简单规则法［16］见表1。

表1 卵巢良恶性肿瘤超声鉴别简单规则法（Benign-Malignant规则）

2.4.2 磁共振成像（MRI）检查 不推荐盆腔MRI作为疑似内异症诊断的首选检查，但MRI 在诊断EAOC 时具有更大的价值。当卵巢子宫内膜异位囊肿体积迅速增大，MRI表现为囊壁高密度结节（乳头结构）以及T2 加权像囊肿内阴影消失均提示EAOC的可能［17］。

2.5 其他特殊检查 可疑膀胱或肠道受EAOC 的癌组织侵犯时，应行膀胱镜或肠镜、经直肠超声检查，条件允许时一并进行穿刺活检［2］。

专家共识：仔细的病史询问、详细的体格检查是诊断EAOC 的基本要素，非周期性持续性疼痛取代典型的周期性盆腔疼痛，或内异症患者出现异常子宫出血、卵巢子宫内膜异位囊肿短期内迅速增大或者绝经后巧囊持续存在甚至继续生长时，均需警惕EAOC 的可能；肿瘤标志物CA125、HE4、SMAC 可以协助诊断EAOC；超声诊断B-M 规则可以预判EAOC；高度可疑EAOC者，推荐MRI及胃肠镜检查。（共识级别：2A级）

2.6 EAOC 的病理诊断及类型 一般认为，内异症由良性疾病恶变为EAOC 需要经过中间型子宫内膜异位病变过程，该病变的组织形态学不同于完全良性病变和明显恶性的内异症，即非典型内异症（atyp‐ical endometriosis，AE）［18］。有学者将卵巢子宫内膜异位囊肿上皮细胞具有异型性的病理改变称为AE，但建议只描述细胞学的异型性，而不直接使用AE作为诊断名词，并建议在病理报告中附注强调这是一种反应性病变、并无明确临床意义。另有学者认为，明确的内异症癌前病变是异位子宫内膜的非典型增生性改变，也称为AE。此种情况下，建议增加取材以排除卵巢子宫内膜样癌的可能［19］。

2.6.1 EAOC 病理诊断标准 EAOC 的病理学诊断需满足以下三个条件之一［4，18］：①同一卵巢组织内同时存在内异症和卵巢癌成分；②一侧卵巢存在内异症，另一侧卵巢发现卵巢癌；③在卵巢和盆腔的任何内异症病灶中发现卵巢癌。同时满足内异症病变和卵巢癌在组织学形态上具有相似性，并排除其他组织来源的继发性卵巢癌。

2.6.2 EAOC 病理组织学分类 目前公认的EAOC主要组织学类型包括透明细胞癌、子宫内膜样癌以及罕见的浆液黏液性癌［18］。

2.6.2.1 透明细胞癌 透明细胞癌占所有卵巢上皮性癌的6.8%～8.7%，常见的临床表现和主诉为盆腔包块和血清CA125 水平轻中度升高（<200 U/mL）。透明细胞癌患者静脉血栓栓塞事件发生率高，更容易合并高钙血症（副肿瘤综合征）。一级亲属有卵巢癌家族史者罹患透明细胞癌的风险增加；透明细胞癌与林奇综合征（Lynch syndrome）也有显著的相关性［3，20］。 透明细胞癌肿瘤体积差异大，直径从0.8 到35 cm（平均13.0 cm）不等，肿瘤切面以囊实性混合组织为主，也可以表现为囊性、实性及囊实性成分均匀分布。

2.6.2.2 子宫内膜样癌 子宫内膜样癌占所有卵巢上皮性癌的13.0%～15.8%。84%～95%的卵巢子宫内膜样癌病理学分级为Ⅰ级和Ⅱ级。统计资料显示，18%～71%的卵巢子宫内膜样癌与内异症具有相关性。 卵巢子宫内膜样癌患者血清CA125水平差异很大，但以CA125 轻度升高最为常见。患者家系的一级亲属罹患卵巢癌或有卵巢癌家族史，是卵巢子宫内膜样癌发病的高危因素［4，19］。肿瘤平均大小一般超过10 cm，通常表面光滑。肿瘤切面的组织形态能够直接反映肿瘤的组成。源于子宫内膜异位囊肿恶变者，切面可见一个或多个无蒂息肉样肿物突出到出血性囊腔内。也可表现为囊肿壁内附有小的乳头状结节，但无明显内出血。个别肿瘤也可呈完全实性，切面呈棕红色，有出血和坏死［5，9］。

2.6.2.3 卵巢浆液黏液性癌 卵巢浆液黏液性癌是一类独立的上皮性卵巢肿瘤。WHO 在2014 年将其作为一个新类别纳入卵巢肿瘤分类中，一度被认为是一种交界性肿瘤，以区别于具有胃肠道分化倾向的黏液性肿瘤。2020 年WHO 又将其归类为卵巢子宫内膜样癌的一个亚型，并明确卵巢浆液黏液性癌是一种恶性上皮性肿瘤［21］。浆液黏液性癌的共同特征：双卵巢受累（20%～40%）；与内异症相关（30 %～70%）；胃肠道腺体分化缺失，有杯状细胞和（或）Paneth 细胞。如果存在胃肠道组织分化证据，可排除浆液性肿瘤的诊断［20］。浆液黏液性肿瘤典型病理表现为宫颈管黏膜上皮样（endocervicallike）形态和表型，但形态学差异很大，是否将其归类为子宫内膜样癌的黏液分化，目前还存有争议［19，21］。

专家共识：EAOC 的主要组织学类型包括透明细胞癌、子宫内膜样癌和罕见的浆液黏液性癌。诊断需满足以下三个条件之一：①同一卵巢组织内同时存在内异症和卵巢癌成分；②一侧卵巢存在内异症，另一侧卵巢发现卵巢癌；③在卵巢和盆腔的任何内异症病灶中发现卵巢癌。（共识级别：1 级）

3 EAOC的治疗

EAOC的治疗遵循上皮性卵巢癌的治疗原则。

3.1 初始手术及术后辅助治疗

3.1.1 初始手术治疗原则 建议由妇科肿瘤专科医生确定治疗方案，并决策适宜的初始手术。对于大多数已经诊断明确或术前高度怀疑为EAOC的患者推荐开腹手术，推荐腹部正中垂直切口为宜。术中需行冰冻切片病理评估，明确卵巢癌组织学类型以及病变的侵犯范围［22］。手术记录需要描述以下内容：①手术前探查盆腔、中腹部和上腹部的初始病变程度；②癌灶切除是否完全；③癌灶切除不全者，残余病变的数量、位置和大小［17］。对于早期EAOC，腹腔镜手术和开腹手术在手术结局、复发率或生存率方面没有统计学差异。如果癌灶局限，即使伴有淋巴结转移的晚期患者，腹腔镜下淋巴结切除术和完整的盆腔腹膜切除术也是可行的。NCCN 指南［23］建议，微创手术也可用于间歇性肿瘤细胞减灭术（IDS）患者，前提是可以达到最佳的肿瘤细胞减灭术效果，否则应该中转开腹手术。

EAOC 多为早期癌，手术遵循卵巢癌的一般手术原则及步骤，要求尽可能切除肉眼可见病灶（R0），或者残留单个病灶直径<1 cm（R1）［18］。手术步骤大致如下：①开腹或腹腔镜进入腹腔后，首先抽取腹水或腹腔冲洗液送脱落细胞学检查。②全面探查盆腹腔腹膜表面，切除可能有转移的腹膜组织；如果探查没有发现可疑病灶，建议行腹膜多点活检并至少包括双侧盆壁、双侧结肠旁沟、膈肌下（也可使用细胞刮片进行膈肌下细胞学取样和病理学检查）。③切除子宫和双侧附件，尽可能完整切除肿瘤，避免肿瘤破裂。④对于符合保留生育功能指征的患者，根据肿瘤分期可考虑行单侧附件切除术或保留子宫的双侧附件切除术。⑤完整切除大网膜。⑥系统切除下腔静脉和腹主动脉表面及两侧的血管旁淋巴结，上界至少达到肠系膜下动脉水平，最好达到肾血管水平。⑦切除盆腔淋巴结最好包括髂内、髂外、髂总血管表面和内侧的淋巴结以及闭孔神经上方的淋巴结，切除范围要求内侧至侧脐动脉，外侧至腰大肌，向下至旋髂静脉［22-23］。

专家共识：诊断明确或术前高度怀疑为EAOC，推荐开腹手术，腹部正中垂直切口为宜。腹腔镜手术可用于初次肿瘤细胞减灭术（PDS）或IDS患者，前提是能够达到最佳的肿瘤细胞减灭术效果，否则应该中转开腹手术。（共识级别：2A级）

3.1.2 保留患者生育功能的手术治疗 内异症患者往往合并不孕，因此EAOC 患者生育功能保护问题值得重视。希望保留生育功能的患者应商请生殖内分泌专家进行术前评估和会诊，需要兼顾具体病情和患者个体需求等多方面的因素。术前应向患者充分告知保留生育功能手术并非卵巢癌的标准手术方案，术后有疾病进展的风险，完成生育或疾病进展应即行全面手术［19，24］。

EAOC 保留生育功能手术指征及原则［9，25］：①患者尚未完成生育、年龄<40 岁，有强烈的保留生育功能的愿望，不存在其他不孕的因素；②适宜于ⅠA 期子宫内膜样癌、透明细胞癌；ⅠC 期G1/2 级子宫内膜样癌；③ⅠA、ⅠC期患者，行患侧附件（输卵管+卵巢）切除术（USO）+全面分期手术；④全面探查高危区域（子宫直肠陷凹、结肠侧沟、肠系膜、大网膜、和腹膜后淋巴结）及多点活检均阴性；⑤有充分严格的随访条件。

EAOC 患者保留生育功能手术，首选腹腔镜手术，建议术后通过辅助生殖技术尽快完成生育后或者不愿再继续保留生育功能者，应尽早完成全面分期手术。

专家共识：严格把控EAOC 患者保留生育功能的指征，推荐腹腔镜手术路径，术后建议辅助生殖技术，完成生育后尽早完成全面分期手术。（共识级别：2A级）

3.1.3 初始手术后的辅助治疗 透明细胞癌是高级别恶性肿瘤，术后辅助治疗推荐以铂类为基础的联合化疗方案（如卡铂联合紫杉醇、多西他赛或脂质体阿霉素）3～6 个周期［25-26］。对于卵巢子宫内膜样癌患者，ⅠA～ⅠB 期建议术后观察和监测。ⅠC～Ⅱ期患者可选择：①卡铂联合紫杉醇或多西他赛静脉化疗；②观察；或③激素治疗（包括阿那曲唑、来曲唑、来丙瑞利或他莫昔芬）。Ⅲ～Ⅳ期患者可选择：①用于上皮性卵巢癌的一线化疗方案（如卡铂联合紫杉醇、多西他赛或脂质体阿霉素静脉化疗）；或②激素治疗（表2、3）［25，27］。卵巢浆液粘液性癌治疗原则参照子宫内膜样癌［5，25］。

表2 Ⅰ期透明细胞癌和子宫内膜样癌术后辅助治疗选择

表3 Ⅱ～Ⅳ期透明细胞癌和子宫内膜样癌术后辅助治疗选择

专家共识：ⅠA 期透明细胞癌推荐保留生育能力手术，其余均应行全面分期手术，术后推荐标准化疗方案（卡铂联合紫杉醇、多西他赛或脂质体阿霉素）；子宫内膜样癌保留生育功能适宜于ⅠA 期或ⅠC 期G1/2 级，其余分期的治疗推荐全面分期手术，ⅠA 期或ⅠB 期患者推荐术后观察和监测，ⅠC期至Ⅱ期患者，术后辅助治疗包括卡铂联合紫杉醇或多西他赛静脉化疗、观察或激素治疗，Ⅲ～Ⅳ期患者的术后辅助治疗包括卡铂联合紫杉醇、多西他赛或脂质体阿霉素静脉化疗或激素治疗；卵巢浆液黏液性癌治疗原则参照子宫内膜样癌。（共识级别：2A级）

3.2 初始治疗后维持治疗

3.2.1 抗血管生成药物 贝伐单抗是目前唯一用于卵巢癌术后一线维持治疗的抗血管生成药物，同样适用于EAOC。除贝伐单抗外，培唑帕尼也被用于晚期卵巢癌患者的维持治疗［25-26］。

3.2.2 PARP 抑制剂 目前国内批准可用于卵巢癌维持治疗的PARP 抑制剂包括奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利以及帕米帕利。建议基因检测基础上参照中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会的《中国卵巢上皮性癌维持治疗指南（2022 年版）》推荐应用［25］。

专家共识：EAOC 初始治疗后推荐贝伐单抗维持治疗，也可选择PARP 抑制剂维持治疗。（共识级别：2A级）

3.3 复发性EAOC治疗

3.3.1 铂敏感复发EAOC 经评估如果能够再次满意切除病灶者（R0），推荐行二次肿瘤细胞减灭术（SDS）。关于SDS 适应症国际上仍缺乏统一的标准。通常而言，患者复发灶如为孤立或寡转移灶，无腹水也无广泛的腹膜癌灶［28］，可以考虑行SDS。术后辅以化疗联合靶向药物或激素药物维持。如果评估无法满意完成手术，首选化疗及靶向药物或激素药物治疗。可选择化疗方案包括卡铂/吉西他滨±贝伐单抗、卡铂/脂质体多柔比星± 贝伐单抗、卡铂/紫杉醇± 贝伐单抗以及顺铂/吉西他滨。靶向治疗药物可以选择单药贝伐单抗、尼拉帕利、奥拉帕利及卢卡帕尼。激素治疗可选药物包括芳香化酶抑制剂（阿那曲唑、依西美坦、来曲唑）、醋酸亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮及他莫昔芬［29］。

3.3.2 铂耐药复发EAOC 患者通常不能从SDS中获益，除非以改善肠梗阻症状为目的，在进行手术决策时应慎重选择和个体化考虑。患者多以化疗及靶向药物或激素药物维持［30］。可选化疗药物及方案包括环磷酰胺（口服）/贝伐单抗、多西他赛、依托泊苷（口服）、吉西他滨、脂质体多柔比星、脂质体多柔比星/贝伐单抗、拓扑替康及拓扑替康/贝伐单抗。靶向治疗及激素治疗可选药物同铂敏感复发

EAOC［29］。

3.3.3 放射治疗 放射治疗极少用于EAOC 的复发治疗，应经过多学科会诊讨论决定。不适合手术切除、存在手术禁忌证的局灶性复发或存在脑、骨转移者且化疗无效者，可以考虑姑息放疗［5，30］。鼓励复发患者参加临床试验。

专家共识：铂敏感复发患者，经评估如果能再次满意切除病灶者（R0），推荐行SDS，评估无法完成手术，首选化疗及靶向药物或激素药物治疗；铂耐药复发患者，首选化疗，SDS 慎重选择和个体化考虑，鼓励患者参加临床试验。（共识级别：2B级）

4 EAOC的预后及随访

4.1 预后 临床病理分期是影响EAOC 患者预后的最重要因素。透明细胞癌的组织学分级与患者总生存率无明显相关性；患者5 年特异性生存率为66%，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期5年生存率分别为85%、71%、35%和16%［13，31］。子宫内膜样癌患者Ⅰ期占50%～

72%；5 年特异性生存率总体为82%，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期分别为95%、84%、59%和29%。除分期与预后相关以外，其他相关因素包括雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）表达阳性、淋巴脉管浸润、P16 阳性、BAF250a 丢失、核-连环蛋白表达和异常P53 表达等［13］。

4.2 随访 EAOC 患者经过初始治疗后，前2 年建议每3 个月复查1 次；第3 年开始每3 ～6 个月复查1 次，第5 年以后改为每年复查1 次［32］。复查内容：①盆腔检查；②胸部/腹部/盆腔增强CT 或者MRI检查；③盆腔超声（首选经阴道超声）、腹部超声（肝胆胰脾肾超声）检查；④PET/CT（必要时）或PET（颅底至股骨中部）检查；⑤全血细胞计数（CBC）；⑥肿瘤标志物检查，包括HE4、CA125、CA199 或其他在治疗前出现升高的肿瘤标志物；⑦遗传风险评估（如果之前未做过）；⑧长期健康生活习惯指导。