血清髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体阳性的中枢神经系统脱髓鞘疾病患者的临床特征

余海珍，王莉梅

(郑州大学第一附属医院 神经内科，河南 郑州 450052)

髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)是一种位于髓鞘最外层的成分，具有一定的免疫原性，可被自身抗体识别，从而引起免疫介导的中枢神经系统脱髓鞘疾病[1]。近些年来，随着国内外对神经免疫研究的深入以及检测技术的进步，在儿童及成年患者的部分脱髓鞘事件中检测出针对MOG的抗体，包括急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)、视神经炎(optic neuritis，ON)、横贯性脊髓炎(transverse myelitis，TM)、临床孤立综合征(clinically isolated syndrome，CIS)以及水通道蛋白4(aquaporin protein-4，AQP4)抗体阴性的视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)等。研究发现，MOG抗体相关的脱髓鞘疾病有着不同于其他脱髓鞘疾病的病理机制[2]，因此大家普遍认为MOG抗体阳性的中枢神经脱髓鞘疾病是一种独立的疾病实体而不同于多发性硬化(multiple sclerosis，MS)或NMOSD，从而提出了MOG抗体相关疾病(MOG asociated disorders，MOGAD)这一概念[3]。据报道，MOGAD的表型在儿童和成人中存在差异，在儿童中多呈ADEM，而成年人中以ON或TM为主[4-6]。但目前的研究较多直接研究或者只关注其中一组患者[5-7]，而对同一队列中的两组进行比较的研究较少[8]。因此，本研究回顾性分析了郑州大学第一附属医院收治的血清MOG抗体阳性的中枢神经脱髓鞘患者的临床资料，旨在探究MOG抗体阳性的脱髓鞘患者的临床特点及不同年龄间的差异，为临床诊治过程提供更充分的认识，从而早识别、早诊断、早治疗，改善预后。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性收集自2018年1月至2021年1月在郑州大学第一附属医院儿科、眼科及神经内科收治的血清MOG抗体阳性的中枢神经脱髓鞘患者56例，其中未成年患者(<18岁)27例，成年患者(≥18岁)29例。患者最终诊断类型包括视神经炎、脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎、视神经脊髓炎谱系疾病及未分类脱髓鞘疾病。根据2015年Wingerchuk等[9]NMOSD疾病诊断标准诊断NMOSD，根据2012年版国际儿童多发性硬化研究小组修订的标准来诊断ADEM[10]。所有患者均为第一次发病，症状持续24 h以上，且院外未治疗。患者均在发病1个月内行影像学检查。所有患者均未合并其他严重疾病。

1.2 临床资料采集患者的发病年龄、性别、前驱感染病史、临床表现、实验室检查、影像学表现、急性期治疗方案、预后及随访情况。使用电话和门诊随访患者的院外情况，所有患者随访时间≥6个月。本研究获得郑州大学第一附属医院医学伦理委员会的批准(伦理号：2021-KY-0557-001)。

1.3 辅助检查采用3.0 T磁共振扫描，T2WI或Flair序列高信号为异常改变。脊髓病灶≥3个节段为长节段病灶，<3个节段为短节段病灶。检测患者血清和脑脊液MOG抗体、AQP4抗体、髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein，MBP)抗体以及自身免疫性脑炎相关抗体，所有抗体检测均送检至神经内科实验室，采用活细胞转染免疫荧光法检测。郑州大学第一附属医院神经内科实验室设定的各指标的正常参考范围为：脑脊液白细胞(0～5)×106L-1，淋巴细胞比率60%～70%，脑脊液总蛋白≤0.45 g·L-1，脑脊液白蛋白≤0.236 g·L-1，抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)抗体阴性。使用扩展功能障碍量表(expanded disability status scale，EDSS)[11]评估患者的神经系统功能残疾状况。

2 结果

2.1 首次发病临床特点本研究共纳入56例患者，均为汉族，首次起病年龄为3～71岁，其中未成年组年龄为8.00(5.00，10.00)岁，成年组年龄为40.00(30.50，54.00)岁。15例(26.79%)在首次发病前2周～2个月内发生过前驱事件(11例发生上呼吸道感染，2例发生肠炎，2例进行过疫苗接种)，两组间对比，差异无统计学意义(P>0.05)。

发病时的临床表现可见视物模糊、肢体无力、发热、头痛、感觉异常、肢体抽搐、共济失调、恶心伴/不伴呕吐、排尿困难和头晕等。两组间比较，未成年组出现发热的比率高于成年组，差异有统计学意义(P<0.05)，余临床表现差异无统计学意义(P>0.05)。

临床表型可见ADEM、ON、TM、NMOSD以及未分类型，其中未成年组最常见的是急性播散性脑脊髓炎(51.85%)，成年组中最常见的是视神经炎和脊髓炎(31.03%)，两组在疾病表型上的差异具有统计学意义(P<0.05)。

表1 不同年龄组MOG抗体相关脱髓鞘患者临床特点比较

2.2 实验室检查56例患者在急性期均行脑脊液检查，其中未成年组脑脊液总蛋白和白蛋白升高均较成年组少见，差异有统计学意义(P<0.05)；而未成年组出现脑脊液白细胞升高较成年组多见，差异有统计学意义(P<0.05)；患者可出现脑脊液淋巴细胞比率升高，但两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。所有患者中有7例(12.50%)合并抗NMDAR抗体阳性，两组间差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 不同年龄组MOG抗体相关脱髓鞘患者脑脊液指标比较[n(%)]

2.3 影像学表现如表3、图1所示，56例患者均于急性期行脑部MRI扫描，36例(64.29%)在T2WI或Flair序列上可出现异常病灶，部分患者伴有病灶点片状、线样强化。病灶见于皮质及皮质下、脑干、丘脑、基底节区、小脑、脑室周围、胼胝体、内囊和海马区。两组对比，未成年组出现颅内病灶多于成年组，尤其是基底节区，差异有统计学意义(P<0.05)。

A为累及双侧额叶皮质；B为累及右侧小脑；C为累及双侧侧脑室后角；D为累及左侧基底节区；E为累及视交叉；F为累及右侧视神经；G为累及颈胸腰长节段病灶；H为累及颈胸段长节段病灶。

表3 不同年龄组MOG抗体相关脱髓鞘患者影像学特点比较[n(%)]

43例患者行脊髓MRI扫描，32例(74.42%)出现异常，病灶部位可见局部斑片状异常信号。上下段脊髓均有分布，其中以颈胸段多见，两组间比较病灶分布差异无统计学意义(P>0.05)。

27例行视神经MRI扫描，15例(55.56%)出现异常，病灶见于视神经球后段、视交叉、视束。两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 病情评估治疗使用EDSS评分评估患者神经功能损害情况，收集患者首次病程中最高的EDSS评分。其中，未成年组EDSS评分为3.0(3.0，5.0)分，成年组为4.0(3.0，5.0)分，两组间神经功能损害程度差异无统计学意义(P>0.05)。

未成年组25例急性期均接受静脉糖皮质激素冲击(30 kg以下每日20 mg · kg-1，30 kg以上每日1 000 mg)，其中7例患者联合静脉注射免疫球蛋白；成年组27例接受静脉糖皮质激素冲击，其中4例联合静脉注射免疫球蛋白，治疗3～5 d后激素缓慢减量至小剂量口服；未成年组和成年组中各2例仅接受静脉注射免疫球蛋白。部分患者在激素缓慢减量的过程中加用免疫抑制剂，其中未成年组2例(1例硫唑嘌呤，1例吗替麦考酚酯)，成年组15例(10例吗替麦考酚酯，5例硫唑嘌呤)。患者在用药后均有不同程度的缓解。

10例发病之初出现肢体抽搐等癫痫样表现，脑电图检查发现6例患者存在癫痫活动样波，诊断继发性癫痫，其中未成年组4例(2例长期服用苯巴比妥，1例服用左乙拉西坦，1例服用丙戊酸镁联合左乙拉西坦)，成年组2例(1例患者长期服用奥卡西平，1例长期服用丙戊酸镁联合左乙拉西坦)。

随访过程中，共15例(26.79%)出现复发，两组间差异无统计学意义(P>0.05)。未成年组复发患者中，6例在激素停药后复发，1例在激素减量的过程中出现复发，1例首次发病时仅给予丙种球蛋白而出现复发。5例复发前出现了上呼吸道感染。复发后均给予激素治疗，4例加用免疫抑制剂(3例吗替麦考酚酯，1例硫唑嘌呤)。成年组复发患者中，3例在激素减量时复发，4例在停药后复发，其中4例患者复发前发生上呼吸道感染。复发后均给予激素治疗，5例加用免疫抑制剂(3例吗替麦考酚酯，2例硫唑嘌呤)。至最后一次随访时均未再复发，未成年组随访时间为(15.11±8.70)个月，成年组随访时间为(15.07±7.61)个月，两组间差异并无统计学意义(P>0.05)。最后一次随访时未成年组EDSS评分为1.0(0，1.0)分，成年组为1.0(0，2.0)分，两组间神经功能损害差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

研究显示，MOGAD可发生于不同年龄，儿童较成人更常见[12]。MOGAD无明显的性别趋势，男女之比1∶1[5]，这与当前研究相似。本研究发现26.79%的患者在发病前出现前驱感染，其中上呼吸道感染最常见。有研究表明，半数患者在发病前存在感染或疫苗接种等前驱事件[8]，提示MOGAD的出现可能与感染引起的机体免疫紊乱有一定的关系。本研究中的比率略低，可能是样本量较小所致。MOGAD临床表型多种多样且存在部分重叠[13]，本研究发现最常见的临床表型是ADEM(28.57%)，其次为ON(23.21%)，与以往研究[1]一致。虽然没有一种临床表型局限于某一特定的年龄组，但两组间临床表型分布比率存在统计学差异，具有年龄依赖性[4]，本研究中未成年组最常见的是ADEM(51.85%)，而成年组最常见的是ON和TM(均为31.03%)，这与既往研究报道[5-6]一致。本研究中患者临床表现有视物模糊、肢体无力、发热、感觉异常、恶心呕吐、痫性发作、共济失调等，少数患者仅存在头晕、头痛等非特异症状，因此在临床中遇到此类患者，排除其他诊断后仍要考虑MOGAD的可能。

本研究中7例患者合并抗NMDAR阳性，与其他MOGAD患者相比意识改变更常见。近来一项研究发现，大约有11.9%的MOG抗体阳性患者合并抗NMDAR脑炎，合并抗NMDAR抗体患者认知损害及意识障碍更加明显[14]，两者之间可能存在某种相关性，需要进一步研究来阐明其机制。有研究显示，MOGAD患者可出现CSF细胞数增多，儿童中更常见[15]。本研究中76.79%患者出现脑脊液白细胞升高，以淋巴细胞比率升高为主，但成年组和未成年组未见差异。部分患者出现脑脊液总蛋白和白蛋白升高，其中成年组更常见，提示成年组血脑屏障存在更严重的破坏，法国一项研究表明成年人的功能恢复更差[16]，间接支持这一可能性，但本研究最后一次随访时两组EDSS评分并无差异，可能是由于样本量不足所致。

本研究中MOGAD病灶常累及颅脑、脊髓、视神经等，其中未成年组颅内异常信号更常见，这一结果可支持未成年组中ADEM是最常见临床表型。既往研究显示，MOGAD较常累及皮质及皮质下、脑桥、小脑、中脑、延髓、胼胝体，而脑室周围白质、延髓极后区和基底节病变较少见[17]。本研究中颅脑病灶可见于皮质及皮质下、脑干、基底节区、丘脑、小脑、脑室周围、胼胝体、外囊、海马等，这与上述研究基本相符。而本研究中基底节受累仅见于未成年组，提示基底节病变有可能是未成年患者的特征性病变。本研究中脊髓病变主要分布于颈髓和胸髓，腰髓和脊髓圆锥受累少见，这与部分国内研究[18]类似，但也有研究显示，脊髓圆锥是MOGAD常见的攻击目标[19]，这一点存在争议，需要增加样本量来进一步核实。国内研究发现，65%患者可出现长节段脊髓炎[20]，本研究中长节段病灶占53.13%，略低于上述研究，可能是样本量较少所致。视神经病灶多位于球后段，累及双侧伴有视盘水肿，视交叉及视束受累较少见[19]。

MOGAD的治疗尚无明确指南，目前的治疗方案是依据其他中枢神经脱髓鞘疾病而进行的经验性治疗。既往研究发现，糖皮质激素冲击对大部分MOG抗体相关脱髓鞘患者效果较好[21]，本研究中52例患者急性期接受糖皮质激素冲击治疗，同时部分联合丙种球蛋白冲击3～5 d，临床症状均得到了不同程度的缓解。既往研究发现，在激素递减过程中联合免疫抑制剂可减少复发[8]，本研究中17例患者接受免疫抑制剂治疗，在随访期内均未见复发。15例患者在随访过程中出现复发，复发发生在激素减量或者停用时，且复发的患者在缓解期均未加用免疫抑制剂，因此在MOG抗体相关脱髓鞘患者中延长激素使用时间，减缓激素递减速度、联合免疫抑制剂可能会降低复发率。在复发时使用激素冲击依然有效。本研究中4例患者在首次急性发作时仅给予丙种球蛋白冲击治疗，症状均好转，缓解期2例加用硫唑嘌呤，随访过程中未出现复发；而2例未再用药，其中1例随访2个月后出现复发，复发时给予患者激素联合丙种球蛋白冲击治疗，激素缓慢减量并加用吗替麦考酚酯，在后续随访中未再复发，是否丙种球蛋白仅能缓解急性期症状，却并不能减少复发，这需要增加样本量来验证。既往研究表明，血清MOG抗体与疾病严重程度呈正相关[21]，同时疾病急性期抗体滴度高于缓解期[13]，抗体长时间阳性和疾病复发存在相关性[22]。由于部分MOG抗体滴度的数据不足，本研究未能对抗体滴度与疾病严重程度的关系以及缓解期抗体滴度是否下降或消失等进行比较分析。研究表明，MOGAD患者部分存在认知障碍[23]，而本研究作为回顾性研究，对患者认知功能评价不足，需要开展队列研究来进一步评估患者的认知功能。

综上所述，MOG抗体阳性中枢神经系统脱髓鞘疾病男女发病比率类似，部分患者发病前可有前驱感染。MOG抗体相关脱髓鞘疾病临床表现多样，表型在不同年龄段也不尽相同，可合并抗NMDAR抗体阳性。成年患者的血脑屏障可能存在更严重的破坏。由于临床表型的差异，未成年组更容易出现颅内病灶。患者对激素或者联合丙种球蛋白治疗效果好，加用免疫抑制剂可减少复发。