早发型新生儿败血症危险因素及炎症指标分析

方巧巧，王艳芬,2，李林科

(1.山西医科大学儿科医学系，山西 太原 030001；2.山西医科大学第三医院，山西 太原 030032)

新生儿败血症是指病原体侵入新生儿血液循环并生长、繁殖，产生毒素而引起的全身性炎症反应[1]，是威胁新生儿生命的严重疾病。临床诊断新生儿败血症的金标准是血培养或无菌体腔液培养出致病菌，但此项检查结果报告不及时、阳性率低，易漏诊、误诊，延误治疗[2]。新生儿败血症根据发病时间可分为早发型败血症(出生72h内)和晚发型败血症(出生72h后)[3]，其中早发型败血症起病隐匿，进展快，多器官易受累，对新生儿危害大，且无典型的临床表现，早期识别非常困难。故研究早发型败血症的独立危险因素对其早期临床表现的识别和干预具有指导作用。本研究将2017—2021年山西医科大学第三医院儿科新生儿病房收治的100例早发型新生儿败血症作为感染组，随机选取同期100例非败血症患儿作为对照组，回顾性分析患儿及其母亲的临床资料，以及患儿生后不同时龄段炎症指标特点，以期发现该病的独立危险因素及有早期诊断价值的炎症指标，为临床早期诊断及干预提供依据。

1研究对象与方法

1.1研究对象

选取2017—2021年山西医科大学第三医院儿科新生儿病房收治的100例发病时间≤3日龄的早发型新生儿败血症患儿作为感染组，并随机抽取同期新生儿病房收治的100例无感染征象且出院已排除败血症的患儿作为对照组。该研究方案经过伦理审查。纳入标准：①感染组符合新生儿败血症的诊断标准且发病时间≤3日龄；②对照组选取临床无感染征象，血培养阴性，且出院时排除败血症诊断(如新生儿高胆红素血症、新生儿湿肺、新生儿低血糖等非感染性疾病患儿)；③血培养、血常规、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、降钙素原(procalcitonin,PCT)检测资料齐全；④患儿家属签署知情同意书。

排除标准：①入院前已使用抗生素；②严重先天性畸形；③先天性遗传代谢疾病；④临床资料不全的病例。

1.2诊断标准

参考中华医学会儿科学分会新生儿学组《2019版新生儿败血症诊断及治疗专家共识》[3]：①确诊败血症组即患儿有临床表现，血培养或脑脊液(或其他无菌腔液)培养致病菌。②临床诊断败血症组即有临床异常表现，同时满足下列条件中任何一项：血液非特异性检查≥2项阳性；脑脊液检查为化脓性脑膜炎改变；血液中检出致病菌DNA。根据发病时间，新生儿败血症又分为早发型败血症(early onset sepsis，EOS)及晚发型败血症(late onset sepsis,LOS)，EOS一般发病时间≤3日龄，LOS一般发病时间>3日龄[3]。

1.3资料收集

回顾性收集患儿的出生体重、性别、有无发热、有无宫内窘迫、窒息、抢救史、有无吸氧，并采集患儿生后不同时龄段炎症指标等资料；回顾性收集患儿母亲的妊娠年龄、分娩方式、有无流产、有无子痫前期、有无妊娠期糖尿病等妊娠合并症，是否有羊水粪染、胎膜早破，有无产前发热等临床资料。

1.4统计学方法

2结果

2.1早发型新生儿败血症影响因素分析

2.1.1单因素分析

母亲相关因素中胎膜早破、羊水粪染、产前发热、子痫前期、妊娠期糖尿病在两组间差异均有统计学意义(P<0.05)；新生儿相关因素中性别、早产、患儿发热、宫内窘迫、窒息、抢救史、吸氧在两组间差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1、表2。

表1 早发型新生儿败血症母亲相关危险因素[n(%)]

表2 早发型新生儿败血症新生儿相关危险因素[n(%)]

2.1.2多因素分析

以早发型新生儿败血症作为因变量，将上述分析结果中有统计学意义的单因素如胎膜早破、羊水粪染、产前发热、子痫前期、妊娠期糖尿病、新生儿性别、早产、患儿发热、宫内窘迫、窒息、抢救史、吸氧作为自变量引入，进行二元Logistic回归分析，结果显示：胎膜早破、产前发热、子痫前期、患儿发热、早产是早发型新生儿败血症的独立危险因素(P<0.05)，见表3。

表3 早发型新生儿败血症多因素Logistic回归分析结果

2.2生后不同时龄段各实验室指标的ROC曲线及诊断价值分析

在患儿出生后不同的实际小时龄，感染组与对照组炎症指标如白细胞计数(white blood counts，WBC)、PCT、CRP比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。以3项炎症指标绘制ROC曲线，计算AUC、灵敏度、特异度、约登指数及截断值，见图1，AUC差异均有统计学意义(P<0.05)；ROC曲线显示，生后不同时龄段各实验室指标有不同的最佳截断值，其中出生12～24h PCT有最大AUC，为0.983，敏感性为0.984，特异性0.991；出生24～48h CRP有最大的AUC，为0.992，敏感性为0.981，特异性为0.972，见表5。

表4 生后不同时龄段感染组和对照组实验室指标比较

表5 3项实验室指标在患儿生后不同时龄段诊断早发型新生儿败血症的评价参数

3讨论

3.1概述

新生儿败血症是新生儿发病和死亡的主要原因，该病临床表现无特异性、血培养阳性率低，临床早期诊断极为困难，尤其是早发型败血症进展快，死亡率高，需早期识别并及时治疗。通常产前或产时怀疑有感染危险因素的新生儿在等待血培养结果的同时使用抗生素进行预防性治疗，这又不可避免地导致抗生素的过度使用，进而使耐药菌的不断增加[4]，故早期正确识别早发型新生儿败血症的危险因素显得尤为重要。

本研究单因素分析结果表明，胎膜早破、羊水粪染、产前发热、子痫前期、妊娠期糖尿病、新生儿性别、早产、患儿发热、宫内窘迫、窒息、抢救、吸氧是早发型新生儿败血症的影响因素；多因素Logistic回归分析结果表明，胎膜早破、产前发热、子痫前期、患儿发热、早产是早发型新生儿败血症的独立危险因素。

3.2早发型新生儿败血症与胎膜早破的关系

胎膜早破是指分娩前胎膜的全层(绒毛和羊膜)自然破裂，其对怀孕和分娩的不利影响包括增加早产率、新生儿死亡率、产妇宫内感染和产褥感染率等[5]。胎膜早破增加了病原菌从产道进入羊膜囊的机会，导致绒毛膜羊膜炎、胎儿损害及窒息，从而导致早发型新生儿败血症。本研究中，发现胎膜早破是早发型新生儿败血症的独立危险因素，这一结论与Gebremedhin 等人[6]的研究一致。胎膜早破的时间长短与早发型败血症是否存在直线相关是目前研究的热点。Alemu等[7]研究指出：胎膜早破时间越长，发生早发型新生儿败血症的风险越高，胎膜早破18小时及以上的孕妇所生新生儿发生败血症的几率是胎膜早破18小时以内新生儿的2.8倍。但本文未将胎膜早破的具体时间纳入，无法验证胎膜早破时间长短与早发型新生儿败血症是否存在相关性，有待今后扩大样本量进一步探索研究。

3.3早发型新生儿败血症与子痫前期的关系

子痫前期是一种累及母体各器官系统功能的妊娠期高血压疾病，表现为妊娠20周后新发的高血压(收缩压≥140mmHg 或舒张压≥90mmHg)伴随至少一个器官或系统的功能障碍，出现蛋白尿、心力衰竭、胎儿生长受限等，病情多呈不断进展的过程，严重影响母亲和新生儿的健康，是新生儿患病和死亡的重要原因[8]。子痫前期的病因尚未明确阐述，然而很大一部分归因于免疫功能失调和炎症增加，炎症细胞因子破坏胎盘信号，并穿过胎儿循环，改变胎儿和新生儿的易感性，这可能使子痫前期母亲的新生儿患早发型败血症的风险增加[9]。本研究结果表明子痫前期是早发型新生儿败血症的独立危险因素，这与Harrison等人[10]的结果一致。目前国内外对于子痫前期对早发型败血症的研究仍较少，子痫前期是否为新生儿早发型败血症的独立危险因素仍存在争议，尚需进一步扩大样本量进行研究。

3.4生后不同时龄段炎症指标对早发型新生儿败血症的诊断价值

血培养结果的获得在大多数医疗机构需要72h，早发型新生儿败血症治疗的关键时间在生后72h内，故早期诊断需要其他实验室指标提供依据，本研究将感染组和对照组炎症指标进行比较，绘制ROC曲线，发现炎症指标在出生后不同时龄段有不同的最佳截断值，其中生后12～24h PCT最大的AUC为0.983，敏感性为0.984，特异性0.991；生后24～48h CRP最大的AUC为0.992，敏感性为0.981，特异性为0.972。PCT是一种急性期反应蛋白，健康人血液中PCT含量微乎其微，在受到炎症刺激，特别是细菌感染的情况下，细菌内毒素释放，引起炎症反应，从而导致PCT水平显著升高，PCT于4～6h升高，12～24h达高峰，已成为识别细菌感染和指导抗生素治疗的标志物[11]。Memar等人[12]研究指出：由于PCT具有更好的敏感性和特异性，建议PCT作为早发型新生儿败血症的良好诊断标志物，有助于快速和早期诊断，以启动早期抗生素治疗。CRP也是临床上常用且经济、快速的检测指标，在机体发生炎症时，CRP通常会升高，CRP是肝脏对炎症刺激作出反应而产生的，因此被认为是一种急性期蛋白，Wu等[13]发现，CRP可以作为一种快速、经济的预测指标，以更好地指导抗生素的使用。

3.5小结

综上所述，通过分析早发型新生儿败血症的相关危险因素及生后不同时龄段实验室指标的特点，发现胎膜早破、产前发热、子痫前期、患儿发热、早产均会增加早发型新生儿败血症的风险，尽早识别危险因素并监测生后12～24h PCT及CRP的变化，有助于降低早发型新生儿败血症发生，改善其预后。本研究的局限在于样本量少，不能做更精确的时龄分组研究如每6小时一组，炎症指标检测需多次采血，费用高，家长经济负担重、心理压力大，可期待无创或更多微创检测技术应用于临床后再进一步研究。