阿司匹林联合丙种球蛋白治疗川崎病的效果预测及影响因素分析

黄红艳，白 玉，杨琳东

(延安市人民医院儿科，陕西 延安 716000)

川崎病(Kawasaki disease，KD)是一种儿童急性全身性中、小血管炎，其主要累及冠状动脉。川崎病多发于5岁以下小儿，常见的临床表现为发热、全身性红斑(皮疹)、颈淋巴结肿大、球结膜充血等，若不及时治疗，可恶化成冠状动脉瘤[1]。目前，临床上针对KD的治疗，主要以阿司匹林联合静滴丙种球蛋白进行干预。临床观察发现，该治疗方法在KD患儿中应用，仍有部分患儿获益不明显，且存在病情进展的风险，出现冠状动脉瘤或冠状动脉扩张[2-4]。如何提升KD患儿的治疗效果一直是临床医生关注的热点。故本研究分析在我院接受阿司匹林联合丙种球蛋白治疗KD患儿的病例资料，旨在探索影响阿司匹林联合丙种球蛋白治疗KD患儿效果的因素，并提出相应的干预策略。

1资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月至2020年12月在延安市人民医院接受阿司匹林联合丙种球蛋白治疗的68例KD患儿作为研究对象。纳入标准：①临床资料完整；②符合川崎病诊断标准[5]；③年龄1～5岁。排除标准：①入院前三个月内有使用过抑制剂类药物者；②除KD病情外，还合并有肝肾病、恶性肿瘤、免疫性疾病、糖尿病、心血管疾病者；③对阿司匹林及丙种球蛋白药物过敏者。本研究经我院伦理委员会批准通过，所有患儿监护人均对本研究知情同意。

1.2研究方法

1.2.1 治疗方法

所有患儿入院确诊后，首先均给予常规治疗，如补充液体、保肝护胃、纠正电解质等，并给予口服阿司匹林片(国药准字H22025382)10mg·kg-1·d-1，每天3次。在退热3d后，可将服用剂量减少为3～5mg·kg-1·d-1，至C反应蛋白、红细胞沉降率、血小板等恢复正常，一般在发病后6～8周停药。静脉滴注丙种球蛋白(国药准字S19993015)，剂量为2g·kg-1·d-1。若无反应型川崎病则给予阿司匹林+氯吡格雷口服抗血小板，氯吡格雷用药剂量为1mg·kg-1·d-1，抗血小板药物应用时间为3个月。

1.2.2资料收集

通过查阅68例KD患儿的电子病历，获取患儿的临床信息，包括年龄、性别、体质量指数(body mass index，BMI)、发热时间、入院时冠脉损害情况、入院时的实验室指标、治疗过程中的并发症(呼吸道感染、消化道出血、冠脉扩张)等。其中实验室指标包括白蛋白(albumin，Aib)、白细胞计数(white blood cell，WBC)、降钙素原(procalcitonin，PCT)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)、白介素6(interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)。

1.2.3疗效评价与分组

疗效评价：参考小儿川崎病诊疗标准，对患儿持续治疗30d后的临床疗效进行评价。①治愈：患儿发热、黏膜充血等临床症状完全消失，实验室指标水平恢复正常；②好转：患儿发热、黏膜充血等临床症状均显著改善，实验室指标基本恢复正常；③无效：患儿发热、黏膜充血等临床症状改变缓慢者，或未出现改善，或呈加重趋势。根据对患者治疗结束后的疗效评价情况，将治愈、好转的患者纳入有效组，无效的患者纳入无效组。

1.3统计学方法

2结果

2.1 影响阿司匹林联合丙种球蛋白治疗KD患儿效果的单因素分析

根据治疗后的疗效情况，有效组53例(77.94%)，无效组15例(22.06%)，其中无效组的年龄、性别、BMI、冠脉损害、Aib、WBC、FIB及治疗过程中的并发症与有效组对比，差异均无统计学意义(P>0.05)，但无效组的发热时间更长，PCT、CRP、IL-6水平更高，差异有统计学意义(t/χ2值分别为5.333、2.834、3.897、2.379，P<0.05)，见表1。

表1 影响阿司匹林联合丙种球蛋白治疗KD患儿效果的单因素分析

2.2预测阿司匹林联合丙种球蛋白治疗KD患儿效果的ROC曲线分析

PCT、CRP及IL-6表达水平在预测阿司匹林联合丙种球蛋白治疗KD患儿效果的曲线下面积分别为0.842、0.903、0.778，其中CRP指标的灵敏度和特异度优于PCT、IL-6指标，见表2及图1。

表2 血清PCT、CRP及IL-6指标的ROC曲线分析结果

2.3 影响阿司匹林联合丙种球蛋白治疗KD患儿效果的多因素分析

以表1单因素分析中具有统计学意义的影响因素(发热时间、PCT、CRP、IL-6)作为自变量，并结合表2的截断值，以影响疗效情况为因变量进行Logistic回归，赋值情况见表3。Logistic回归分析显示发热时间>7d、PCT≥0.985ng/mL、CRP≥39.789mg/L、IL-6≥44.567ng/mL是影响阿司匹林联合丙种球蛋白治疗KD患儿效果的危险因素，其OR值及95%CI分别为1.853(1.062～5.823)、3.766(1.965～12.823)、2.214(1.482～8.312)、3.755(2.154～11.594)，P<0.05，见表4。

表3 阿司匹林联合丙种球蛋白治疗KD患儿效果影响因素的赋值

表4 影响阿司匹林联合丙种球蛋白治疗KD患儿效果的多因素Logistic回归分析

3讨论

3.1阿司匹林联合丙种球蛋白可治疗KD患儿

KD作为一种急性发热出疹性疾病，主要病理改变为全身血管性病变，其发病机制可能与机体的炎症反应、机体免疫低下、抵抗力低下等有关[5-9]。目前临床上常用丙种球蛋白联合阿司匹林治疗KD，该方法能有效缓解患者的临床症状。丙种球蛋白属于被动免疫，在进入机体后会自动把免疫球蛋白内的大量抗体输送至免疫系统，提高患者的免疫抵抗能力，发挥抵制病菌侵袭的作用[10]。阿司匹林是抑制血小板聚集的经典药物。众所周知，血小板源性血管活性介质可以提升血管的通透性及血小板聚集率，引起血管堵塞、血栓出现。阿司匹林曾用于治疗冠心病，具有抗血小板聚集作用，在抑制血栓栓塞中发挥重要作用[11]。因此，在治疗KD患者时，适当给予小剂量阿司匹林干预，其疗效会大大提升。然而，有研究表明，阿司匹林联合丙种球蛋白在治疗KD的疗效中，部分患者获益不明显[12]。本研究也发现阿司匹林联合丙种球蛋白在治疗KD患儿中，有22.06%患儿的临床症状未得到改善。可见，探寻阿司匹林联合丙种球蛋白治疗KD患儿的影响因素意义重大。

3.2影响阿司匹林联合丙种球蛋白治疗KD患儿效果的因素分析

本研究发现，发热时间>7d、PCT≥0.985ng/mL、CRP≥39.789mg/L、IL-6≥44.567ng/mL是影响阿司匹林联合丙种球蛋白治疗KD患儿效果的危险因素(P<0.05)。患儿在生长期时，其机体免疫力相对成人要低。而发热时间过长，各种微生物毒素持续复制及作用，会使内皮细胞大量凋亡，冠脉持续性严重损害，从而导致补体(丙种球蛋白)活化物在预防补体介导的血管内皮损伤中失去一定的作用，影响治疗效果。PCT是一种反映全身炎症活跃程度的细胞因子。细菌感染或微生物毒素作用时，多脏器的单核细胞、巨噬细胞及淋巴细胞都会在IL-6的作用下合成并分泌PCT，从而使患者血清PCT浓度增高[13]。因此可推测，KD患儿的血清PCT表达水平越高，往往预示着患儿机体内微生物毒素越趋于严重，使得阿司匹林联合丙种球蛋白在干预病情时受到一定的限制。CRP是反映机体炎症状态的敏感指标，机体在受到微生物入侵或者受到炎症性刺激时肝细胞可合成CRP。当机体组织损伤或受细菌感染时，血清中的CRP浓度水平会随着病情的发展逐步增高。CRP通常在疾病初发的5～8h后，可在外周血中检测到，并在发病24～36h后达到高峰值，其敏感度极高。有研究表明，CRP表达水平的变化与KD的病情演变密切相关[14]。KD本属于炎症性疾病，CRP表达水平的升高，预示着患者炎症越严重，相关肝脏细胞损伤越严重，致使阿司匹林联合丙种球蛋白治疗KD患儿时药效作用较慢，且效果难达预期。另外，IL-6在炎症反应的过程中扮演重要角色，IL-6为成纤维细胞和活化T细胞产生淋巴因子，能使B细胞前体产生抗体，促进免疫球蛋白分泌及再次免疫应答。因此在炎性因子作用下，血管受损、血栓形成与动脉粥样硬化，会加快KD病情的发生发展，增加治疗难度。

3.3干预策略

基于上述影响因素分析，特提出以下干预策略：患儿一旦发现有发热、头疼、皮疹，应及时到院就诊，积极治疗，避免病情快速进展而影响治疗效果。临床医生在诊断时，询问患者的发热时间，诊断中除了考虑发高烧及其他病情外，还应考虑KD病的可能性，并进一步确诊。同时做好相关实验室指标检查，并对检测结果予以分析。当发现患儿的PCT≥0.985ng/mL、CRP≥39.789mg/L、IL-6≥44.567ng/mL时，应在充分评估患儿的耐药情况下，适当增加药物剂量、或增加用药次数、或配合其他相关药物进行干预，方能提高KD患儿的治疗效果。

综上所述，本研究发现发热时间较长及PCT、CRP、IL-6指标升高均是影响阿司匹林联合丙种球蛋白治疗川崎病患儿效果的因素，出现发热、头痛等相关症状应及时到院就诊，并做好相关指标检查。