脑膜败血伊丽莎白菌感染致足月新生儿脑膜炎一例并文献复习

张寅英

脑膜败血伊丽莎白菌（Elizabethkingia meningoseptica,E.meningoseptica）广泛存在于水、土壤及医院等各种环境中，是重要的条件致病菌，可引起心内膜炎、败血症、脑膜炎等多种疾病[1]。国内对新生儿感染脑膜败血伊丽莎白菌的病例报道极少，尤其罕见足月新生儿感染，本文就浙江省嘉兴市妇幼保健院收治的1 例脑膜败血伊丽莎白菌感染致足月新生儿脑膜炎病例的诊疗过程进行分析回顾，并结合国内外文献复习，对该病的临床特点、诊治进行总结探讨，以期提高对该病的诊疗水平。

1 病历资料

患儿，女，系40 W+5，平产出生，出生体质量4420 g，无出生后窒息史，母亲孕期及产时无特殊病史，生后第3 天随母亲出院。生后第13 天（6 月22 日）在家中出现发热，体温最高达40℃，伴纳差，易激惹，以“疑似新生儿败血症；疑似新生儿化脓性脑膜炎”收住入浙江省嘉兴市妇幼保健院新生儿科。本病例已通过嘉兴市妇幼保健院伦理委员会审查（受理号KY-2022-015）。

诊疗经过：入院查血常规，白细胞计数（WBC）10.5×109/L，中性细胞百分比（NE%）72.9%，血小板计数（PLT）197×109/L，超敏C 反应蛋白（CRP）61.3 mg/L，予以美罗培南[40 mg/（kg·次），q8h]联合青霉素[10万U/（kg·次），q8h]静滴抗感染治疗3 d（6 月22 日至6 月24 日），人免疫球蛋白（1 g/kg）静滴1 次支持治疗，仍反复高热伴寒战，改青霉素为万古霉素[15 mg/（kg·次），q8h]。第3 天（6 月24 日）脑脊液生化：蛋白定量201.3 mg/dL，葡萄糖0.97 mmol/L，有核细胞计数550×106/L，中性细胞百分比30%，淋巴细胞百分比60%，单核细胞百分比10%。第4 天（6 月25 日）血培养及脑脊液培养报告回复均提示脑膜败血伊丽莎白菌阳性，药敏结果见表1，遂根据药敏结果停美罗培南，改哌拉西林/他唑巴坦[100 mg/（kg·次），q6h]联合万古霉素[15 mg/（kg·次），q8h]静滴抗感染，随后患儿体温及血炎症指标逐步趋于正常。第6 天（6 月27 日）加用利福平胶囊[10 mg/（kg·次），qd]口服，后复查血培养及脑脊液培养多次均阴性。第24 天（7 月15 日）经哌拉西林/他唑巴坦联合万古霉素抗感染21 d，利福平抗感染19 d 后，停前所有抗菌药物，改利奈唑胺片[10 mg/（kg·次），q8h]口服，双耳听力筛查正常，头颅核磁共振提示脑白质改变，未见脑积水。住院28 d 后出院，继续口服利奈唑胺2 d 后停药，随访至患儿3 月龄，未见明显神经系统症状及发育落后表现。

表1 患儿药敏结果

2 文献复习

以“脑膜败血伊丽莎白菌或脑膜炎金杆菌或脑膜败血黄杆菌”“新生儿”“脑膜炎”为关键词，检索中国期刊全文数据库；以“Chryseobacterium meningosepticum or Elizabethkingia meningoseptica or Flavobacterium meningosepticum”“neonate or newborn”“meningitis”为关键词，检索PubMed 数据库，检索时间为建库至2020 年12 月，检索结果：共检索到中文文献5 篇[2-6]，外文文献28 篇[7-34]，共报道117 例病例，连同本例患儿，共118 例，临床情况汇总见表2。

表2 118 例脑膜败血伊丽莎白菌感染致新生儿脑膜炎病例临床资料汇总（例）

3 讨论

脑膜败血伊丽莎白菌是一种非发酵革兰阴性需氧杆菌，可分为A～F 六种血清型，新生儿和免疫功能低下的患者是其易感人群，在新生儿中，脑膜炎是由这种病原体引起的最常见的疾病[1]。本研究检索文献发现，国内外迄今为止脑膜败血伊丽莎白菌感染的新生儿脑膜炎病例共118 例，在文献记录的经过验证的分离株中，有53 例报道血清学分型，其中A 型5 例，B 型4 例，C 型35 例，D 型1 例，E 型2 例，F 型6 例。可见，在脑膜败血伊丽莎白菌的各种血清型中，C 型是导致已知的大部分新生儿脑膜炎的原因，与已有的研究结果一致[34]。虽然本例感染新生儿为足月巨大儿，但文献检索的可确定胎龄的新生儿69 例，其中早产儿42 例，占比60.87%；可确定出生体质量的新生儿101 例，其中低体质量儿55 例，占比54.46%。可见，脑膜败血伊丽莎白菌感染的新生儿脑膜炎对早产儿有更明显的倾向，但对低体质量儿的倾向性并不明显，这也可能是由于部分病例资料不完整造成的偏差。本研究显示，在记录性别的92 例患儿中有51 例男性和41 例女性，提示男性的发病率可能更高。在有记录确切发病日龄的107 例患儿中，在出生1 周内、2 周内、3 周内发病的人数依次为56 例（52.34%）、92 例（85.98%）和101 例（94.39%），提示大部分患儿疾病发生在出生早期，特别是超过半数的病例在出生1 周内发病。在临床体征方面，感染患儿可有癫痫、抽搐、发热、嗜睡、厌食、呕吐、黄疸、肌张力亢进、紫绀、呼吸窘迫和呼吸暂停等多变表现；血液学检查常显示白细胞增多，向左移动，血小板降低，CRP 升高；通常血培养可同时表现为阳性，脑脊液生化符合化脓性脑膜炎预期的高蛋白、低糖和有核细胞增多。但所有这些临床体征和症状与其他病原体感染所致的新生儿化脓性脑膜炎相比并无特异性，因此，及时准确的细菌学鉴定意义重大。

脑膜败血伊丽莎白菌作为新生儿脑膜炎的病原体，其死亡率可高达57%，并且通常预后不佳，可致严重的感染后遗症，包括脑积水、耳聋和发育迟缓等[1]。本研究显示，在可追踪临床结局的115 例患儿中，52 例（45.22%）患儿死亡。63 例幸存患儿中有34例（53.97%）出现脑积水、听力障碍、发育落后或神经系统后遗症。这种高死亡率和严重后遗症的高发生率进一步强调了及时确诊和有效抗感染治疗的重要性。

目前国内外对脑膜败血伊丽莎白菌所致脑膜炎的一线抗感染治疗方案尚无共识[35]，由于其对大多数β-内酰胺类、碳青霉烯类和氨基糖苷类抗菌药物表现出固有耐药性[36]，且新生儿本身药物选择的局限性使得治疗面临更大的挑战。此前有零星报道采用阿洛西林、头孢噻肟、头孢唑肟、氯霉素、万古霉素、利福平等治疗存活的案例[19，23，26，28]。本例患儿在确诊后，根据药敏结果改用哌拉西林他唑巴坦，联合万古霉素，后又加用利福平积极抗感染，患儿存活且随访未出现明显并发症，提示该联合方案具有参考意义。虽然万古霉素是抗革兰阳性菌的药物，且其有效性因其较高的体外最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）而受到质疑[37]，但相关研究表明，实际临床治疗效果上联合万古霉素的方案似乎是有效的，可能的解释是，糖肽类能破坏细菌膜，使得β-内酰胺更容易穿透细菌，从而加强了抗菌作用[11，38]。对于利福平，其可透过血脑屏障，且已有文献报道其成功治疗新生儿脑膜败血伊丽莎白菌脑膜炎的案例[19，28]，鉴于单用易产生诱导耐药性，故联合方案可能会是更优选择。虽然本例患儿的药敏报告提示该新生儿脑膜败血伊丽莎白菌菌株对左氧氟沙星和环丙沙星敏感，但鉴于国内的医患环境和缺乏该类药在新生儿中安全性和有效性的参考数据，故我们最终没有考虑使用氟喹诺酮类的抗感染方案。总之，目前没有治疗新生儿脑膜败血伊丽莎白菌脑膜炎的最佳方案，抗菌治疗应基于正确的药敏试验及MIC 结果，目前已有的治疗成功案例多采用两种及以上药物联合抗感染。

新生儿脑膜败血伊丽莎白菌感染一旦发生具有很高的死亡和并发症风险，因此，临床早期诊断和充分的抗生素治疗至关重要。同时，在明确感染病例后迅速采取隔离措施，实施医院环境的主动感染控制以防止院感爆发同样不容忽视。