雷替曲塞联合奥沙利铂治疗晚期直肠癌的疗效分析

屈中玉，万里新，刘扬帆，陶海云，赵得堡，孙星

南阳市中心医院肿瘤内科，河南 南阳4730090

直肠癌是消化系统中常见的恶性肿瘤，近年来发病率和病死率均呈不断上升趋势[1]。直肠癌是由患者的直肠组织细胞发生恶变而产生的，由于其早期症状不明显或因患者疏忽等多方面原因，大多数患者在确诊时已发展至晚期，此时已错过了手术治疗的最佳时期，治疗手段只能以化疗为主[2]。而化疗过程中所使用的药物对患者有较大的不良反应，会使患者的免疫功能受到抑制，降低患者的生活质量。因此，如何减少不良反应的发生，成为治疗晚期直肠癌的研究热点。目前，临床上用于治疗晚期直肠癌的标准方案为氟尿嘧啶、亚叶酸钙联合奥沙利铂[3]。雷替曲塞是一种胸腺嘧啶合成酶抑制剂，其主要是通过与叶酸结合，形成三联复合物抑制酶的活性，从而导致DNA断裂及细胞死亡[4]。有研究表明，雷替曲塞用于治疗直肠癌患者，其疗效与氟尿嘧啶相当，且不良反应较轻[5]。因此，本研究探讨雷替曲塞联合奥沙利铂治疗晚期直肠癌的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年3月至2019年3月于南阳市中心医院治疗的晚期直肠癌患者的病历资料。纳入标准：①经临床及影像学检查确诊为晚期直肠癌且无法手术；②卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分[6-7]大于60分；③生存期大于3个月。排除标准：①合并心脑血管疾病；②患精神疾病；③造血功能异常。根据纳入、排除标准，共纳入170例晚期直肠癌患者，按治疗方案不同分为对照组（n=79）和观察组（n=91）。两组患者性别、年龄等临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

表1 两组患者的临床特征

1.2 治疗方法

对照组：第1天，静脉滴注氟尿嘧啶400 mg/m2，然后1200 mg/（m2·d）×2 天持续滴注；第1 天，静脉滴注亚叶酸钙400 mg/m2，奥沙利铂85 mg/m2；两周为一个疗程，共进行6 个疗程。观察组：第1 天，静脉滴注雷替曲塞3 mg/m2，奥沙利铂130 mg/m2；3周为一个疗程，共进行4 个疗程。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 疗效评价 治疗4 个疗程后评价疗效，按照实体瘤疗效评价标准[8]分为完全缓解、部分缓解、稳定、进展。完全缓解：原有的肿瘤消失，未出现新病灶；部分缓解：原有的肿瘤体积减少≥50%，未出现新病灶；稳定：原有的肿瘤体积增大＜25%或减少＜50%；进展：原有的肿瘤体积增大≥25%，或出现新病灶。总有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%，疾病控制率=（完全缓解+部分缓解+稳定）例数/总例数×100%。

1.3.2 生活质量 采用KPS 评分评价患者的生活质量。KPS 评分为降低、稳定、提高3 个等级，治疗后比治疗前增加10 分为提高，减少10 分为降低，两者之间为稳定。改善率=（提高+稳定）例数/总例数×100%。

1.3.3 血清肿瘤标志物 于清晨抽取患者空腹静脉血5 ml，3000 r/min 离心10 min，分离血清。采用电化学发光微粒子免疫分析法检测癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平，电化学发光仪及原装配套试剂盒检测血清糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）和糖类抗原72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）水平。

1.3.4 不良反应 观察不良反应发生情况，包括腹泻、呕吐、中性粒细胞减少等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计软件处理数据，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验和Fisher确切概率法，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效的比较

观察组患者总有效率为40.66%（37/91），疾病控制率为78.02%（71/91），分别高于对照组的22.78%（18/79）和63.29%（50/79），差异均有统计学意义（χ2=6.173、4.473，P＜0.05）。（表2）

表2 两组患者的疗效

2.2 生活质量的比较

观察组患者KPS 改善率为89.01%（81/91），明显高于对照组的73.42%（58/79），差异有统计学意义（χ2=6.896，P＜0.01）。（表3）

表3 两组患者的KPS评分情况[n（%）]

2.3 肿瘤标志物的比较

治疗前，两组患者血清CEA、CA19-9及CA72-4水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者CEA、CA19-9 及CA72-4 水平均低于本组治疗前，且观察组患者CEA、CA19-9及CA72-4水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表4）

表4 治疗前后两组患者血清肿瘤标志物水平的比较

2.4 不良反应发生情况的比较

观察组患者不良反应总发生率为18.68%（17/91），明显低于对照组的41.77%（33/79），差异有统计学意义（P＜0.01）。（表5）

表5 两组患者不良反应发生情况的比较

3 讨论

直肠癌是消化系统中常见的一种恶性肿瘤，由于早期症状不明显，误诊率和漏诊率高，有75%的患者确诊时已发展至晚期[9-10]。晚期直肠癌多伴随转移，无法进行手术切除，只能将化疗作为主要治疗手段[11]。奥沙利铂抗肿瘤活性高，是继顺铂和卡铂后的第三代铂类化合物，且抑制DNA 作用比顺铂和卡铂更强[12]，临床中已经被广泛应用于乳腺癌、胃癌、淋巴癌等肿瘤的治疗，并取得了较为明显的疗效。目前，临床上治疗直肠癌的标准方案是奥沙利铂联合氟尿嘧啶和亚叶酸钙，但患者的不良反应仍比较严重[13-14]。雷替曲塞是一种特异性的胸腺嘧啶合成酶抑制剂，主要通过抑制参与细胞内DNA 合成的胸苷酸合成酶活性，从而导致DNA 断裂，促进细胞死亡，以此达到抗肿瘤的目的[15]。有研究表明，与氟尿嘧啶和亚叶酸钙相比，雷替曲塞的毒性较小，不良反应发生率也较低，疗效更好[16-17]。本研究探讨了雷替曲塞联合奥沙利铂方案和氟尿嘧啶、亚叶酸钙联合奥沙利铂方案对晚期直肠癌患者的影响，以期为患者提供更好的治疗方案，改善其生活质量。

本研究中，观察组患者总有效率和疾病控制率均高于对照组（P＜0.05），KPS 改善率明显高于对照组（P＜0.01）。该结果表明，雷替曲塞联合奥沙利铂治疗晚期直肠癌患者的效果好，患者的病情有明显改善，恢复更快，从而提高了其生活质量。

肿瘤标志物是肿瘤细胞或组织自身释放的某种物质进入人体血液和淋巴液中，常见的直肠癌血清标志物有CEA、CA19-9 及CA72-4[18]。CEA 是一种富含多糖类物质的蛋白质，浓度越高，直肠癌的恶性程度越高[19]。CA19-9是一种黏蛋白的糖类位点，是存在于血液循环中的胃肠癌相关抗原；CA72-4是一种黏蛋白样肿瘤相关糖蛋白，其水平与肿瘤大小、分期、恶性程度有关[20]。本研究结果显示，治疗后两组患者血清肿瘤标志物水平均较本组治疗前降低，且观察组各血清肿瘤标志物水平均低于对照组，提示雷替曲塞联合奥沙利铂治疗晚期直肠癌患者具有较好的疗效，对肿瘤细胞的增殖有明显的抑制作用。

本研究中，患者化疗后的不良反应主要有呕吐、腹泻和骨髓抑制（中性粒细胞减少、贫血、血小板减少），观察组患者不良反应总发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）；其中观察组患者中性粒细胞减少发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；其他不良反应两组均无显著差异，提示雷替曲塞联合奥沙利铂治疗晚期直肠癌可减轻患者的不良反应，对患者具有较高的安全性。

综上所述，雷替曲塞联合奥沙利铂可提高晚期直肠癌患者的疗效和生活质量，抑制肿瘤细胞增殖，并减少不良反应的发生。