不同化疗方案对乳腺癌术后辅助化疗患者血脂水平的影响△

李晓爽，马飞，孙晓莹，朱爱华，庞若

1北京市朝阳区桓兴肿瘤医院肿瘤内科，北京100023

2国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科，北京1000210

乳腺癌是中国女性最常见的恶性肿瘤[1]。受益于早期诊断率的提高和综合治疗的发展，乳腺癌患者的总生存期逐渐延长，随之而来的非肿瘤事件相关死亡率也呈逐渐增加趋势，甚至超过了早期乳腺癌患者的肿瘤相关死亡率[2]。在众多非肿瘤相关死亡原因中，心血管事件的占比最高。研究显示，约35%的50岁以上乳腺癌患者死于心血管疾病[3]。抗肿瘤治疗中潜在的心血管毒性及其所致心血管事件作为乳腺癌患者常见的健康隐患而受到广泛关注[4]。辅助化疗可延长早期或局部晚期乳腺癌患者的无病生存期及总生存期[5]，且其引起的不良反应也逐渐受到临床重视。研究表明，乳腺癌患者在化疗期间血脂水平发生了明显变化[6]。血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerosis cardiovascular disease，AS-CVD），如冠心病和缺血性脑卒中的独立危险因素之一[7]。化疗可通过诱导血脂异常促进乳腺癌患者心血管疾病的发生发展。目前，关于不同化疗方案对乳腺癌患者血脂影响的研究还很少，且存在争议。本研究探讨临床常用的辅助化疗方案与乳腺癌患者血脂指标的关系，为临床乳腺癌的治疗提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年1 月至2021 年2 月在北京市朝阳区桓兴肿瘤医院化疗的女性乳腺癌患者。纳入标准：①年龄≥18 岁；②手术后经病理学检查确诊为浸润性乳腺癌，需进行化疗；③TNM 分期为Ⅰ～Ⅲ期；④既往无化疗史；⑤美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况（performance status，PS）评分≤2 分；⑥完成以下任意一种化疗方案，a. 表柔比星+环磷酰胺序贯紫杉醇（AC-T）方案，表柔比星90 mg/m2+环磷酰胺600 mg/m2，14 天为1 个周期，共治疗4 个周期，序贯紫杉醇脂质体175 mg/m2，14 天为1 个周期，共4 个周期；b. 多西他赛+环磷酰胺（TC）方案，多西他赛75 mg/m2+环磷酰胺600 mg/m2，21 天为1 个周期，共治疗4～6 个周期；c.多西他赛+卡铂（TCb）方案，多西他赛75 mg/m2+卡铂按曲线下面积（area under the curve，AUC）4～5 给药，21 天为1 个周期，共治疗4～6 个周期。排除标准：①妊娠期或哺乳期女性；②合并严重心肺肝肾疾病；③合并其他系统恶性肿瘤；④服用影响血脂的药物。依据纳入和排除标准，本研究共纳入1205 例乳腺癌术后化疗患者，平均年龄（49.81±10.80）岁；绝经前682 例，绝经后523 例；化疗方案：AC-T 方案606 例，TC 方案347例，TCb 方案252 例。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 资料收集及血脂指标检测方法

收集患者的年龄、体重指数（body mass index，BMI）、肿瘤直径、N 分期、激素受体表达、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表达、Ki-67 表达、化疗方案、糖尿病史、高血压史等情况。采用全自动生化分析仪检测首次化疗前及最后1 个周期化疗前患者总胆固醇、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、小而密低密度脂蛋白胆固醇（small dense low-density lipoprotein cholesterol，sdLDL-C）等血脂指标水平。患者于检测前3 天正常进食，检测前1 天晚上维持禁食10 h，检测当天清晨抽取空腹外周静脉血进行检测。

1.3 诊断标准

血脂异常满足以下4项中的任意1项即可诊断[8]：①总胆固醇水平≥5.18 mmol/L；②TG 水平≥1.70 mmol/L；③HDL-C水平≤1.04 mmol/L；④LDL-C水平≥3.37 mmol/L。sdLDL-C 正常参考范围为0.24～1.11 mmol/L。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0 软件对所有数据进行统计分析，计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析；非正态分布计量资料以中位数（四分位数间距）[M（P25，P75）]表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验，多组间比较采用Kruskal-WallisH检验；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征

1205 例乳腺癌术后患者中绝经前682 例，其中AC-T 方案375 例，TC 方案162 例，TCb 方案145 例；绝经后523 例，其中AC-T 方案231 例，TC 方案185例，TCb 方案107 例。不同化疗方案绝经前乳腺癌术后患者年龄、BMI、糖尿病史、高血压史比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；不同化疗方案绝经前乳腺癌术后患者临床分期、分子亚型比较，差异均有统计学意义（χ2=227.428、206.975，P＜0.01）。不同化疗方案绝经后乳腺癌术后患者BMI、糖尿病史、高血压史比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；不同化疗方案绝经后乳腺癌术后患者年龄、临床分期、分子亚型比较，差异均有统计学意义（F=4.853，χ2=153.424、160.511；P＜0.01），其中TC方案患者年龄高于AC-T、TCb 方案患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表1、表2）

表1 不同化疗方案682 例绝经前乳腺癌术后患者的临床特征

表2 不同化疗方案523 例绝经后乳腺癌术后患者的临床特征

2.2 不同月经状态乳腺癌术后患者血脂水平的比较

化疗后，所有患者TG、sdLDL-C 水平均明显高于本组化疗前，HDL-C 水平均明显低于本组化疗前，差异均有统计学意义（P＜0.01）。化疗后，绝经前乳腺癌术后患者TG、总胆固醇、LDL-C、sdLDLC 水平均明显高于本组化疗前，HDL-C 水平明显低于本组化疗前，差异均有统计学意义（P＜0.01）；绝经后乳腺癌术后患者TG、sdLDL-C 水平均明显高于本组化疗前，总胆固醇、LDL-C、HDL-C 水平均明显低于本组化疗前，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表3）

表3 化疗前后不同月经状态乳腺癌术后患者血脂水平的比较（mmol/L）

2.3 不同化疗方案乳腺癌术后患者血脂水平的比较

化疗后，不同化疗方案乳腺癌术后患者TG、sdLDL-C 水平均高于本组化疗前，HDL-C 水平均低于本组化疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；AC-T 方案乳腺癌术后患者总胆固醇、LDL-C 水平均低于本组化疗前，而TC、TCb 方案患者总胆固醇、LDL-C 水平均高于本组化疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表4）比较（mmol/L）

表4 化疗前后不同化疗方案乳腺癌术后患者血脂水平的

2.4 不同月经状态不同化疗方案乳腺癌术后患者血脂水平的比较

化疗后，不同化疗方案绝经前乳腺癌术后患者TG、sdLDL-C 水平均高于本组化疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；TC、TCb 方案绝经前乳腺癌术后患者总胆固醇、LDL-C 水平均高于本组化疗前，AC-T、TC 方案绝经前乳腺癌术后患者HDL-C水平均低于本组化疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。化疗后，不同化疗方案绝经后乳腺癌术后患者TG 水平均高于本组化疗前，HDL-C 水平均低于本组化疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；AC-T 方案绝经后乳腺癌术后患者总胆固醇、LDL-C 水平均低于本组化疗前，TC、TCb 方案绝经后乳腺癌术后患者sdLDL-C 水平均高于本组化疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表5）

表5 不同月经状态不同化疗方案乳腺癌术后患者血脂水平的比较（mmol/L）

2.5 化疗前血脂正常患者化疗后血脂异常发生率的比较

1205 例乳腺癌术后患者化疗前血脂正常507例，其中234 例（46.2%，234/507）化疗后出现血脂异常，其中122 例（24.1%，122/507）TG 水平升高，106 例（20.9%，106/507）总胆固醇水平升高，72 例（14.2%，72/507）HDL-C 水平降低，59 例（11.6%，59/507）LDL-C 水平升高。507 例化疗前血脂正常患者中，AC-T 方案267 例、TC 方案126 例、TCb 方案114 例，化疗后血脂异常发生率分别为40.1%、56.3%、49.1%，差异有统计学意义（χ2=9.645，P=0.008），AC-T 方案化疗后血脂异常发生率明显低于TC 方 案，差 异 有 统 计 学 意 义（χ2=9.150，P=0.002）。绝经前患者中，不同化疗方案乳腺癌术后患者化疗后血脂异常发生率比较，差异有统计学意义（χ2=7.851，P=0.020），AC-T、TCb 方案患者血脂异常发生率均低于TC 方案患者，差异均有统计学意义（χ2=7.539、4.174，P=0.006、0.041）。绝经后患者中，不同化疗方案乳腺癌术后患者血脂异常发生率比较，差异无统计学意义（χ2=4.042，P=0.133）。（表6）

表6 化疗前血脂正常患者化疗后血脂异常发生情况的比较

3 讨论

本研究回顾性分析乳腺癌术后患者化疗后血脂水平的变化，结果显示，1205 例患者化疗后，TG、sdLDL-C 水平均明显高于本组化疗前，HDL-C 水平明显低于本组化疗前，差异均有统计学意义（P＜0.01）；不同化疗方案中，AC-T 方案对血脂水平的影响较小，化疗后血脂异常发生率较低。已有相关研究证实，化疗会对乳腺癌患者血脂水平产生影响。本研究结果证实，乳腺癌术后患者化疗后TG 水平较前明显升高，HDL-C 水平较前明显下降，与Lu 等[9]的研究结果相符；但本研究结果显示，化疗前后总胆固醇、LDL-C 这两项血脂指标无明显变化，与Lu 等[9]显示总胆固醇、LDL-C 水平均明显高于化疗前不相符。另一项真实世界研究证实，乳腺癌术后患者化疗后TG、总胆固醇和LDL-C水平均明显升高，但HDL-C 水平与化疗前相比无明显差异[10]。目前，化疗导致血脂水平升高的机制尚未完全清楚，但可能与以下因素有关：①化疗期间患者因乏力、胃肠道反应等导致运动量下降，使用糖皮质激素等药物会增加患者的进食量，导致患者血脂增加而消耗减少。②化疗药物可杀灭肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞增殖并使血脂消耗减少。③肿瘤细胞可分泌干扰素、肿瘤坏死因子，这些细胞因子可抑制脂肪酸合成酶活性，导致血脂合成障碍；化疗可能直接导致内皮功能障碍和胰岛素抵抗，减弱细胞因子的这种抑制作用，导致血脂合成增加[11-12]。④某些化疗方案可能会增强氧化应激反应，引起脂质过氧化，从而造成肝脏的损伤或直接对脂蛋白和三酰甘油脂肪酶产生影响，进而影响血脂水平[13]。

以表柔比星为代表的蒽环类和以紫杉醇为代表的紫杉类药物是乳腺癌治疗的两大基石。研究证实，紫杉类药物化疗后血脂水平均趋于恶化[9-10,14]，但不同种类化疗药物化疗后对血脂水平的影响尚存在争议。Lu 等[9]的研究结果显示，紫杉类药物对血脂的影响弱于蒽环类药物。Qi 等[15]的研究结果显示，与非蒽环类为主的化疗方案相比，蒽环类化疗对血脂代谢无明显影响。He 等[10]的研究显示，与含紫杉烷化疗方案相比，以蒽环类药物为基础的化疗方案对血脂的不良影响更小。与单独分析某类化疗药物相比，将化疗方案作为一个整体分析能更加全面地体现化疗相关血脂水平变化的规律和特点。本研究结果显示，含蒽环类药物化疗方案（AC-T 方案）对TG、HDL-C 两项指标的影响与既往研究结果一致[9-10]，即化疗后TG 水平升高、HDL-C 水平下降；且本研究结果显示，AC-T 方案乳腺癌术后患者总胆固醇、LDL-C 水平均低于本组化疗前，而TC、TCb 方案患者总胆固醇、LDL-C水平均高于本组化疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05），与Alacacioglu 等[16]的研究结果相似，该研究结果虽未显示统计学差异，但乳腺癌患者经含蒽环类药物化疗方案化疗后总胆固醇、LDL-C水平呈现下降趋势；与He 等[10]的研究结果相反，该研究结果显示含蒽环类药物化疗方案使总胆固醇、LDL-C 明显升高。造成此结果的原因之一可能为，本研究中AC-T 方案应用的紫杉类药物为紫杉醇脂质体，用药过程中避免了口服糖皮质激素对血脂水平的影响，而经Ross 和Marais[17]的研究证实，紫杉类药物用药前使用糖皮质激素可明显升高LDL-C 水平。

有研究显示，卵巢功能早衰者总胆固醇、LDL-C水平显著升高，HDL-C 水平显著降低，与自然绝经者水平相似[18]，表明血脂水平改变与雌激素水平降低有关。相比于绝经前患者化疗后血脂指标无益性变化，绝经后患者化疗后总胆固醇、LDL-C水平均明显低于本组化疗前，即绝经前患者化疗后血脂水平恶化更为明显，这可能是由于化疗导致卵巢功能衰竭，雌激素水平下降导致血脂指标变化，而绝经前患者化疗后雌激素水平下降更为明显。本研究对月经状态进行分层分析，结果显示，无论绝经前或绝经后患者，AC-T方案对血脂指标的影响均较小。

sdLDL-C 是LDL-C 的亚组之一，其作为预测AS-CVD 的指标比LDL-C 更为敏感。本研究结果显示，除绝经后AC-T 方案患者sdLDL-C 化疗前后无明显差异外，其余各月经状态、各化疗方案患者化疗后sdLDL-C 水平均升高，其中也包括化疗后LDL-C 水平下降的患者，因此，乳腺癌患者化疗期间监测sdLDL-C 水平变化对预防AS-CVD 可能有一定的临床意义。

本研究探讨不同化疗方案对绝经前和绝经后乳腺癌术后患者血脂水平的影响，并首次观察了sdLDL-C 在化疗前后的变化。作为一项回顾性研究尚存在一些局限性，一些相关的影响因素不能完全排除；为了避免放疗及内分泌治疗对血脂水平的影响，选择了最后1 个化疗周期前的指标作为化疗后的时间点，缺乏长期随访的数据；未观察总周期数、化疗周期长短及其他化疗相关不良反应与血脂水平关系，尚需进行前瞻性研究证实。

综上所述，辅助化疗可能会导致乳腺癌术后患者的血脂指标无益性变化，对绝经前患者的影响更加明显。不同的化疗方案对血脂水平的影响不尽相同，与TC、TCb 方案相比，AC-T 方案对血脂的不良影响更小。因此，在制订化疗方案时需考虑其对血脂水平的影响，化疗过程中应监测血脂水平变化并对血脂异常进行防治。