间皮素、糖类抗原125 单独及联合检测对卵巢癌的诊断价值及临床意义

李荔枝，谭亚琴

1内蒙古科技大学包头医学院，内蒙古 包头014040

2包头市肿瘤医院肿瘤内科，内蒙古 包头0140300

卵巢癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于宫颈癌和子宫内膜癌，因其发病隐匿、早期常无明显症状，初步诊断时，60%以上的卵巢癌患者因肿瘤进展并伴有腹膜转移或腹腔积液已进入晚期（Ⅲ～Ⅳ期），5年生存率仅为29%[1]，相比之下，早期卵巢癌患者的5 年总生存率为92%[2]，但仅19%的卵巢癌患者在早期（Ⅰ～Ⅱ期）确诊[1]，因此提高早期诊断率对卵巢癌患者的预后至关重要。国内外大量临床研究数据提示，动态监测糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平对卵巢癌的诊疗有很好的指导作用。研究发现，CA125的诊断灵敏度较高，适用于筛查，但特异度较低，与其他标志物联合更利于卵巢癌疗效评价[3]。间皮素是一种与肿瘤侵袭有关的细胞表面抗原，在卵巢癌中过表达，被认为在细胞存活、增殖、肿瘤进展和黏附中发挥作用[4]。Coelho 等[5]明确了间皮素是卵巢癌腹膜转移多步骤中的一个关键蛋白，证明了其可在原发卵巢高级别浆液性癌（highgrade serous carcinoma，HGSC）腹膜转移中过表达，并发现CA125、间皮素复合体在腹膜转移中发挥重要作用。Shen 等[6]研究表明间皮素可作为有用的诊断标志物。本研究探讨间皮素、糖类抗原125单独及联合检测对卵巢癌的诊断价值及临床意义，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年11 月至2021 年10 月包头市肿瘤医院收治的卵巢癌患者。纳入标准[7-8]：①均经病理学检查确诊为卵巢癌；②影像学检查有可测量的病灶，无法行手术治疗的患者行紫杉醇联合铂类化疗；③既往没有其他系统疾病，包括糖尿病、心血管疾病、肝肾疾病、血液系统疾病等；④临床资料完整。排除标准：①合并其他炎症或感染性疾病，近期接受过抗感染治疗；②合并其他原发性恶性肿瘤；③妊娠期、哺乳期或月经期女性；④合并严重肝肾疾病、骨髓、血液系统疾病或自身免疫性疾病等；⑤口服影响血小板、凝血或止血功能的药物；⑥年龄＞80 岁，接受姑息治疗；⑦美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况（performance status，PS）评分＞2分；⑧合并肺结核、盆腔结核等结核相关疾病。依据纳入和排除标准，本研究共纳入58 例卵巢癌患者，作为卵巢癌组，年龄29～73 岁，平均（54.44±9.91）岁，均为上皮性卵巢癌；国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期：Ⅱ期9 例，Ⅲ～Ⅳ期49 例；治疗方法：手术治疗28 例，化疗30 例，化疗患者年龄34～70 岁，平均（54.50±9.37）岁。同期选取于包头市肿瘤医院进行体检的健康女性。纳入标准：①年龄25～70岁；②均行妇科超声检查，检查结果为正常；③既往无其他系统疾病，包括糖尿病、心血管疾病、肝肾疾病、血液系统疾病、恶性肿瘤等；④近1 个月未使用任何药物。排除标准：①合并其他炎症或感染性疾病，近期接受过抗感染治疗；②既往诊断为生殖系统良恶性疾病；③妊娠期、哺乳期或月经期女性；④有卵巢癌家族史；⑤年龄＞30 岁仍未生育；⑥月经初潮年龄＜10 岁或绝经年龄＞60 岁；⑦肥胖、吸烟或有不良嗜好。依据纳入和排除标准，本研究共纳入45 例健康体检者作为对照组，年龄32～71 岁，平均（53.25±9.23）岁。卵巢癌组患者和对照组受试者年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 检测方法

化疗前抽取所有受试者空腹外周静脉血4～5 ml、晨起中段尿10 ml，再次抽取卵巢癌组化疗患者第3 个周期化疗前（默认为化疗后）空腹静脉血4～5 ml、晨起中段尿10 ml，所有标本3000 r/min 离心5 min，取上层血清，置于-70 ℃环境中保存待测，采用酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测所有受试者血清、尿液间皮素水平，采用化学发光法检测卵巢癌组患者血清CA125 水平。所有化疗患者化疗前均进行影像学检查，均存在可测量病灶，在第3 个周期化疗前（默认为化疗后）进行与化疗前相同的影像学检查，将影像学检查中可测量病灶长径作为观察指标，比较化疗前后影像学可测量病灶长径、血清CA125 水平、间皮素水平变化情况。

1.3 统计学方法

采用SPSS 24.0 软件对所有数据进行统计分析，正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；非正态分布计量资料以中位数（四分位数间距）[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，计算曲线下面积（area under the curve，AUC），评估血清间皮素、CA125 单独及联合检测对卵巢癌的诊断价值，CA125 正常值范围0～35 U/ml，以超过正常值上限为阳性；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 间皮素水平的比较

卵巢癌组患者血清、尿液间皮素水平均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。Ⅱ期与Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者血清、尿液间皮素水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表1、表2）

表1 对照组受试者和卵巢癌组患者血清、尿液间皮素水平的比较（ng/ml，±s）

表1 对照组受试者和卵巢癌组患者血清、尿液间皮素水平的比较（ng/ml，±s）

?

表2 不同FIGO 分期卵巢癌患者血清、尿液间皮素水平的比较（ng/ml，±s）

表2 不同FIGO 分期卵巢癌患者血清、尿液间皮素水平的比较（ng/ml，±s）

?

2.2 血清、尿液间皮素对卵巢癌的诊断效能

尿液间皮素诊断卵巢癌的AUC为0.861（95%CI：0.794～0.929），高于血清间皮素的0.701，尿液间皮素诊断卵巢癌的特异度较高，诊断价值较好。（表3、图1）

表3 血清、尿液间皮素对卵巢癌的诊断效能

图1 血清间皮素、尿液间皮素诊断卵巢癌的ROC曲线

2.3 血清间皮素、CA125 单独及联合检测对卵巢癌阳性检出率的比较

血清CA125 对卵巢癌的诊断阳性率为58.6%（34/58），与血清间皮素的50.0%（29/58）比较，差异无统计学意义（χ2=0.869，P＞0.05）；血清间皮素+CA125 联合检测对卵巢癌的阳性检出率为75.9%（44/58），高于二者单独检测，差异均有统计学意义（χ2=8.315、3.914，P＜0.05）。

2.4 卵巢癌化疗患者间皮素、血清CA125 水平和影像学可测量病灶长径的比较

化疗后，卵巢癌患者血清CA125 水平明显低于本组化疗前，可测量病灶长径明显短于本组化疗前，差异均有统计学意义（P＜0.01）。化疗后，卵巢癌化疗患者血清间皮素水平明显高于本组化疗前，差异有统计学意义（P＜0.01）。（表4）

表4 化疗前后30 例卵巢癌化疗患者间皮素、血清CA125水平和影像学可测量病灶长径的比较

3 讨论

2020 年全球癌症统计报告中显示，卵巢癌发病率和病死率均居女性恶性肿瘤第八位，病死例数20.7 万，病死率5.4/10 万，较2018 年（病死例数18.5 万，病死率4.9/10 万）有上升趋势[9-10]。卵巢癌仍然是威胁女性生命健康的重要因素，早发现、及时治疗对改善卵巢癌患者的预后十分关键，因此，探讨一种早期诊断、疗效评价、疾病监测及预后评估的高效肿瘤标志物，可为卵巢癌患者带来新希望。

CA125 是一种表达于卵巢上皮细胞表面的糖蛋白。国内外多项研究表明，CA125 是诊断卵巢癌的可靠标志物，被广泛应用于卵巢癌的诊断中[3,11-12]。同时也有研究发现，血清CA125 诊断卵巢癌的特异度较低，CA125 单独检测并不是一种精准的检测方法，与其他标志物联合检测可提高对卵巢癌的诊断效能[1,13]。本研究比较化疗前后卵巢癌患者血清CA125 水平变化，结果显示，化疗后卵巢癌患者血清CA125 水平明显降低，影像学检查可测量病灶长径明显短于本组化疗前，可见CA125 水平的变化与肿瘤直径的变化具有一致性，表明血清CA125 与肿瘤负荷有相关性，肯定了其在卵巢癌疗效评价中的重要作用。

间皮素是Pastan 等在1992 年发现的一种肿瘤分化抗原，也是一种糖磷脂酰肌醇连接的细胞表面糖蛋白[14]。有研究发现，间皮素仅在胸膜、腹膜和心包的间皮细胞中正常表达，在多种恶性肿瘤中异常高表达，其在间皮瘤、上皮性卵巢癌和胰腺癌中的表达明显上调[15]。Hassan 等[16]研究发现，21例卵巢癌患者中有14 例（67%）血清间皮素水平升高。Okła 等[17]研究结果显示，血浆、腹腔液间皮素水平与肿瘤组织中间皮素表达情况有关，且间皮素水平与CA125 水平呈正相关。Sandow 等[18]进行的一项关于卵巢癌尿液中新标志物检测的研究中发现了间皮素的表达，表明尿液间皮素可能与血清间皮素有相似的诊断意义。本研究比较58 例卵巢癌患者和45 例健康女性受试者的血清、尿液间皮素水平，结果显示，卵巢癌组患者血清、尿液间皮素水平均明显高于对照组，再次证实了间皮素在卵巢癌中高表达；ROC 曲线显示，血清间皮素以4.794 ng/ml 为最佳截断值，灵敏度为50.0%，特异度为88.9%；尿液间皮素以2.426 ng/ml 为最佳截断值，灵敏度为65.5%，特异度为93.3%。尿液间皮素诊断卵巢癌的特异度较高，表明尿液间皮素对卵巢癌具有更高的诊断价值。

Hanaoka 等[7]研究中显示，128 例上皮性卵巢癌患者中有88 例（68.8%）血清间皮素高表达，且与患者较短的无进展生存期和总生存期有关；该研究还发现，与初诊时相比，45 例复发性上皮性卵巢癌患者血清间皮素水平降低，并通过观察复发性卵巢癌化疗过程中间皮素水平变化发现，部分患者的临床疗效与间皮素水平变化存在差异，与本研究结果相似。本研究结果发现，化疗后，卵巢癌患者血清CA125 水平明显低于本组化疗前，可测量病灶长径明显短于本组化疗前，但卵巢癌患者血清间皮素水平明显高于本组化疗前，表明间皮素水平变化与血清CA125 水平、临床疗效不具有一致性，在卵巢癌患者疗效评价中血清间皮素与CA125 水平并不呈正相关，间皮素在卵巢癌疗效评价中的价值还需更多的数据支持。Coelho 等[5]研究显示，间皮素通过调节凋亡抵抗、锚定非依赖性细胞生长、侵袭和间皮清除来促进卵巢癌细胞的转移。本研究结果表明化疗后卵巢癌患者间皮素水平升高可能预示着肿瘤仍具有复发或转移的可能，可能与患者较短的生存期相关，但还需要扩大样本量、延长观察时间来进一步探讨。

综上所述，尿液间皮素诊断卵巢癌的特异度较高，可作为一种简单、高效、无创的卵巢癌诊断方法，血清间皮素联合CA125 检测提高了卵巢癌的诊断效能。血清间皮素在患者疗效评价中与血清C125 水平、临床疗效不具有一致性。