结合《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南（2016版）》谈血栓标志物的应用

张金彪，贾彩霞，卢 越，李晓明，乔凯明，张 磊，唐 宁

1.河北省沧州中西医结合医院，河北 061001；2.西安交通大学第二附属医院；3.华中科技大学同济医学院附属同济医院

2009年出版的《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》助力骨科大手术病人的血栓防治趋于规范和统一，成为临床骨科预防血栓的重要抓手。近年来，该指南经推广和应用，我国人工全髋关节置换（total hip arthroplasty，THA）术后深静脉血栓发生率由20.6%～47.1%[1⁃3]降 至2.4%～6.5%[4⁃5]。人 工 全 膝 关 节 置 换（total knee arthroplasty，TKA）术后深静脉血栓发生率由30.8%～58.2%降至3.2%[6]。随着临床预防静脉血栓栓塞症（VTE）的经验日渐丰富以及循证医学证据的不断充实，2016年更新了《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南（2016版）》（以下简称2016版指南），进一步提升了临床骨科围术期VTE预防水平，THA和TKA术后下肢深静脉血栓形成（DVT）总发生率降至2.1%[7]，THA和TKA病人症状性VTE发生率分别降至0.21%和0.36%[8]。通读2016版指南不难看出，该指南是以大量循证医学资料和研究成果为依据，并由多学科参与，除临床相关学科外，还包括彩超、影像、药学、护理、检验等，使指南更具有指导性和实践性。继之，在这些学科领域预防VTE新的研究成果也不断涌现[9⁃13]，为今后的血栓防治事业发展提供了宝贵数据和经验，为2016版指南进一步更新奠定了基础。血栓防治重在防，而不在治，意识大于技术，预防大于治疗。1860年著名的病理学家Rudolf Virchow提出了魏尔肖三定律，即血栓形成的三大要素：血液、血流、血管，血栓形成前的高凝状态与三者或其一密切相关，而高凝状态的准确判断是血栓预防的前提，抗凝有效性的精准评估是血栓预防的关键，亦是临床预防血栓的突出问题。因此，临床在抗凝过程中出现了很多不符合理论的难题，临床精准化抗凝亟待解决。2016版指南意在血栓预防而并非治疗，如何将血栓预防做到精准化[14]，现对2016版指南部分条款进行解读和建议，协助临床骨科医生在骨科大手术围术期VTE预防中解除一些困惑，提供更多选择。

1 2016版指南中Caprini评估量表的局限性

Caprini血栓风险因素评估表[15]对临床骨科是最简单可行、经济适用的VTE风险预测工具之一，它基于丰富的临床经验和大量的循证医学设计而成。按照每个危险因素分值分为4个部分：A 1和A 2各因素为1分；B各因素为2分；C各因素为3分；D各因素为5分。得分可累积，最终根据得分划分为4个等级：低危（0分或1分）、中危（2分）、高危（3分或4分）、极高危（≥5分）。执行该评估表可评定出病人的血栓风险等级，在权衡出血与血栓风险收益后，及时给予基础预防、物理预防或药物预防，或单一实施或联防联控，可显著降低VTE的发生率。然而，Caprini评估表在近几年应用过程中推广价值和局限性并存，为提高评估表在临床护理领域应用的准确性，为更适合我国医学实验室发展现状，结合相关文献[16⁃17]，针对评估量表的局限性做如下解释。

1.1 评估表内容理解要一致、统一 Caprini血栓风险因素评估表设计简单易行，在临床外科预防VTE过程中具有不可替代的价值，汉化的评估表每项风险因素均有赋值，但护士对量表中的部分条目含义不够明确，护士理解存在不准确、不一致等现象，造成评估表应用过程中得到的评估等级有较大差别，从而干扰了预防措施的决策，影响了评估表的使用价值。原因归于国内使用的Caprini评估表是汉化版，部分条目含义不太明确或是与国内情况不相适应，使用过程中势必会产生分歧和困扰。因此，在评估表使用过程中应注重培训，对遇到不能够准确理解的条目时，要遵循溯源原则，通过循证方法找到答案。徐园等[18]选取了15名责任护士通过行动研究法逐步改善了护理工作效率，从82.93%提升到100.00%，评估表在创伤骨科预防VTE中的准确性得到了显著提高。

1.2 评估量表敏感度高、特异度低 Caprini评估表包含了诸多危险因素，如年龄、体质指数（BMI）、现病史、手术史、实验室检查等指标，对每项条目均赋值并可加权得分，1分条目共17项，2分条目共6项，3分条目共13项，5分条目共6项，女性项目共3项，共45项。Caprini评估表之所以应用广泛，是因为它以外科病人为基础，适合所有外科病人血栓风险评估。对不同病种的外科病人均通用，涵盖的风险因素较多，保证了该评估表的灵敏度较高，对有血栓风险的病人不容易遗漏，于此同时，外科病人疾病种类较多，存在的血栓风险变化快，不同种类的病人或同一病人不同时期存在的血栓风险差异较大，导致评估表的特异度相对较低，评估过程中容易出现VTE风险假阳性者，造成临床过度使用抗凝剂，甚至会导致出血风险的增加。王彦艳等[19]通过对7篇文献1 520例病人进行了Meta分析，得出结论：Caprini血栓风险评估表灵敏度为0.85，特异度仅为0.58，并建议针对评估表开展更多的前瞻性研究以及制定合适的、细化的临界值。所以，补充特异度较高的客观指标是优化评估表的关键。表中的实验室检查内容设置的凝血酶原20210A阳性、因子VLeiden阳性、抗心磷脂抗体阳性等检测指标在国内医学实验室开展率低，不容易获得，难以实现住院病人常规监测，加大了评估误差，同样影响了量表的特异度。张惠等[20]在2013年已提出此观点，建议去除评估量表中不易获得的凝血酶原20210A阳性、因子VLeiden阳性、抗心磷脂抗体阳性等检测指标，并建立了简化Caprini评估表，通过研究证实了简化的评估量表的应用效能。评估表中实验室检查提到的凝血酶原20210A阳性、因子VLeiden阳性均多见于高加索人[21]，亚洲人中尚未见报道，国内临床医学实验室开展很少，所以评估表列入这些指标实用性差，不能作为常规项目检测。应结合发病率和国内实验室开展情况科学地加入血栓指标。

1.3 评估表可加入新型血栓标志物 D⁃二聚体在预测血栓风险中的应用价值已被广泛认可，该指标可灵敏提示血液高凝状态，较多学者通过D⁃二聚体联合Caprini评估表预测血栓前风险的研究得以证实[22⁃24]。D⁃二聚体是交联纤维蛋白在纤溶酶的作用下产生的特殊降解产物，与D⁃二聚体的存在两者缺一不可，交联纤维蛋白产生提示机体高凝状态，纤溶酶产生提示机体纤溶亢进状态，D⁃二聚体升高反映的是两者的作用结局，不能单方面确定高凝占优势，还是纤溶亢进占优势，前者有血栓风险，后者有出血风险，遇到血栓与出血并存的病例，D⁃二聚体并不能表现出高度的特异度[25]。例如如果把纤溶亢进引起的高D⁃二聚体认为是高凝或血栓风险的话，并给予抗凝药物，可能会引起出血。所以，D⁃二聚体增高时，应进一步追加检测血栓标志物。引起D⁃二聚体升高的原因较多，比如炎症、妊娠、年龄、肿瘤和外伤等均会升高，且不同检测方法造成其检测结果也不完全一致。所以，需要一类稳定性好、特异性高的血栓标志物，能准确预警血栓前的高凝状态[26]。

临床上对血栓预防的认识局限于经验性和影像学检查上，经验抗凝有失精准，彩超检查是VIE形成后的排除手段，疑似亡羊补牢，预防VTE关键点在高凝状态的判断和识别以及抗凝效果的评价，检验指标是不可或缺的利器，可实现精准抗凝。主要血栓标志物为凝血酶⁃抗凝血酶抑制物复合物（TAT）和纤溶酶⁃α2纤溶酶抑制物复合物（PIC）。凝血酶是凝血系统启动后产生的关键性标志物，凝血酶生成后即刻激活纤维蛋白原转变成纤维蛋白单体，继而形成交联的纤维蛋白，为下一步血栓形成提供了材料基础。由于凝血酶半衰期极短，实验角度不可测得，但凝血酶出现后抗凝血酶会与之1∶1结合，形成相对稳定的凝血酶⁃抗凝血酶抑制物复合物，即TAT。TAT作为新型凝血系统分子标志物，可直接评估凝血系统活化后产生的凝血酶的含量，从而证实凝血系统的活化程度，警示高凝状态和血栓风险。PIC是纤溶系统关键标志物，与TAT联合使用，在权衡出血与血栓风险中能够精确指导临床决策。Caprini评估表中加入两项血栓标志物会提高评估表评估血栓风险的准确度,TAT和Caprini评估表对血栓风险的评估价值尚未检索到有研究进行比较，但TAT在血栓前预警效能已有较多学者报道[27⁃28]。TAT作为客观指标具有较高特异性，与评估表联合使用势必会取长避短，提升血栓预防效率。TAT和PIC在凝血机制中的作用见图2。

图2 凝血机制图（TAT代表凝血系统启动，提示高凝；PIC代表纤溶系统启动，提示纤溶亢进）

2 2016版指南中的药物预防

2.1 抗凝理论 机体凝血机制大致分为高凝、纤亢、出血与血栓4种状态。高凝时要抗凝，使用抗凝抗血小板药，如普通肝素、低分子肝素、华法林、利伐沙班、达比加群、阿司匹林、氯吡格雷等。纤亢时要抗纤，使用抗纤药，如氨甲苯酸、氨甲环酸、抑肽酶等。出血时要止血，使用止血药，如巴曲酶、凝血酶等。血栓时要溶栓，使用溶栓药，如尿激酶、链激酶、阿替普酶等。病理状态下以上4种状态常交叉出现，应综合权衡，切勿混为一谈，亦不能偏重一方。2016版指南指出了预防VTE选择抗凝药物应科学、合理，必须权衡病人的血栓风险和出血风险利弊，存在出血风险的病人，预防血栓的获益必须大于出血风险时，才考虑采用药物预防。采用药物预防VTE时应同时关注纤溶状态，避免用药过量，纤溶亢进过度引起病人出血。所以，采用药物抗凝时，要关注多重因素的影响，需权衡利弊，选择获益较大的一方进行干预，干预过程中要监测利弊和获益变化，随时调整干预方案。多发脑梗死导致的脑出血病人，在出血急性期和治疗期间不得进行药物抗凝，急性期可采用基础和物理措施预防血栓，待出血得到有效控制后，方可采用药物抗凝治疗，否则在抗凝治疗获得收益的同时出现不可挽回的出血致命事件的发生。常见的出血风险包括：①大出血病史；②严重肾功能不全；③联合应用抗血小板药物；④手术因素（既往或此次手术中出现难以控制的手术出血、手术范围大、翻修手术）。

2.2 抗凝药物 基于抗凝理论，针对抗凝药物的选择和使用，2016版指南明确了药物种类和用药原则。抗凝药物包括普通肝素、低分子肝素、Xa因子抑制剂类、维生素K拮抗剂和抗血小板药物。目前，临床骨科应用最为普遍的是低分子肝素，其优点是：①在显著降低骨科大手术后病人DVT与肺血栓栓塞症（PTE）发生率的同时，不增加大出血发生风险[29]。②相比普通肝素，无须监测常规指标活化部分凝血活酶时间（APTT），内科应用较临床骨科普遍，骨科应用占第2位的是Xa因子抑制剂利伐沙班和阿哌沙班。抗凝药物的应用方法根据病人的不同情况，参照说明书指导用药剂量和时长。临床上对抗凝效果的评估仍依赖临床症状和医学影像学，不如监测客观指标更能早期评估机体高凝状态的变化。如TAT、PIC、纤维蛋白单体（FM）等可精准指导肝素抗凝效果，在临床判断血栓形成风险和出血风险上，精准度可提升一大步。当发现高凝指标变化不明显时，可视为抗凝效果欠佳，为临床桥接其他抗凝药物提供可靠的客观依据。

2.3 抗凝监测 使用抗凝药物的同时，监测相关指标是必需的。2016版指南中提出，使用普通肝素时要高度重视常规监测APTT；使用低分子肝素时一般无须常规血液学监测；使用华法林时需常规监测国际标准化比值（INR）。常规检验的监测作用是判断抗凝药物是否达到了预期指标，以评估抗凝效果，但临床实践中会遇到监测的指标在预期范围、病人仍出现血栓的案例[30]。抗凝药物的作用是纠正机体的高凝状态，APTT和INR属于体外实验监测指标，只能提示用药剂量是否达到要求，间接反映药物已到达预防或治疗剂量要求，并不能直观判断机体是否从高凝状态降至正常，或是说高血栓风险已得到控制。目前，监测高凝和纤溶状态的新型血栓标志物是TAT和PIC，可精准评估药物抗凝过程中机体高凝和纤溶状态的变化和平衡情况，以达精准抗凝、预防出血。使用肝素抗凝、APTT监测过程中，如果遇到APTT监测指标水平并未达到增长倍数的要求，甚至在正常范围内，但经过一段时间的药物抗凝，TAT已从高值降至正常，那么完全可以说抗凝效果良好。目前来看，传统的抗凝指南和指标已经逐渐显现出各种弊端和劣势，甚至可以说TAT和PIC的监测能够替代APTT指标监测，应转变传统观念，追求精准监测。

3 骨科术后预防VTE最佳抗凝监测时机

骨科大手术病人均属于极高危风险，术后出血和血栓风险并存，应确定最佳抗凝时机。2016版指南中明确指出DVT形成的高发期是术后24 h内，故预防应尽早进行；而术后初级血小板血栓形成稳定血凝块的时间约为8 h[31]，8 h内进行药物预防发生出血的风险较高，建议基础预防和物理预防。确定DVT形成的药物预防开始时间应当慎重权衡风险与收益，因此术后给药时间应在8 h后，用药前应确定病人TAT基础水平。骨科大手术后凝血过程持续激活可达4周，术后DVT形成的危险性可持续3个月，对施行THA、TKA及髋部骨折手术（HFS）病人，药物预防时间最少10～14 d，THA术后病人建议延长至35 d[32⁃33]。出院病人随着血栓风险因素的去除，依据新型血栓标志物的趋于正常，是否可以缩短药物预防时间以减少病人出血风险和经济负担，需要今后深入研究相关新型血栓标志物针对骨科大手术康复期3个月内的凝血变化，为循证医学提供支持。

4 小结与展望

4.1 临床骨科在血栓预防过程中需要精准化 ①评估表需要结合TAT和PIC，再决策是否抗凝；②抗凝药物的使用过程中，定期监测TAT和PIC，评估抗凝是否有效。

4.2 临床带栓病人不一定需要抗凝 如果TAT和PIC正常，提示陈旧血栓，血栓已机化。术前评估血栓的脱落风险，笔者建议除观察TAT和PIC指标外，还应结合彩超对血栓的评估：按压浮动情况、带栓血管的再灌注情况、血栓的机化情况。不一定所有带栓病人必须抗凝治疗、择期手术、置入滤网。

4.3 重视检验医学在多学科合作（MDT）中的作用血栓预防涉及多个学科，中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南的制定应扩大学科范围，从检验学科领域观望临床各种血栓预防指南，期望将关键的新型血栓标志物加入血栓预防方案中去，多学科的参与和合作势必会提高VTE预防效果。

4.4 临床骨科大手术抗凝监测方案的建议 在临床骨科大手术血栓预防过程中，建议围术期内病人住院后第1天、手术后第1天、出院当天分别检测血栓指标，用以评估当时机体高凝状态，以防术中、术后、恢复期出现血栓事件，应该注意到病人出院后的恢复期同样是血栓高风险时期，应重视医嘱提示抗凝和评估。

4.5 建议2016版指南和Caprini评估表增加新型血栓标志物 新型血栓标志物能够为血栓预防提供精准依据，2016版指南后续更新时可考虑纳入其中；评估表在国内汉化中可以改良，细化风险评价等级，选用更精准的新型血栓标志物，以便更适合我国国内实验室发展现状，势必会在保证灵敏度的同时，提高评估表的特异度。

总之，《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》《中国骨科创伤病人围术期静脉血栓栓塞症预防的专家共识》等纲领性之文件不断更新是临床防栓的一件幸事，如加入客观检验指标会提升防栓的精准化，达到临床精准抗凝、精准预防。相信随着检验指标的精确监测和循证医学证据的不断充实，更加完善的中国骨科VTE预防指南会应运而生。