具有治疗和免疫时滞的乙肝病毒模型的稳定性①

沈佳星， 刘贤宁

西南大学 数学与统计学院， 重庆 400715

乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus， 简称HBV)引起的一种传染病． 乙肝可分为急性乙型肝炎和慢性乙型肝炎， 慢性乙肝可导致肝硬化和肝癌甚至死亡[1]． 病毒通过接触感染者的血液或其他体液传播． HBV入侵人体时， 通过与受体结合的方式进入肝细胞， 然后HBV的DNA被运输到肝细胞的细胞核中进行复制并排出病毒粒子[2-3]．

数学模型在研究和控制HBV传播中发挥着不可或缺的作用． 自文献[4]提出一个分析抗病毒治疗对减少病原体载量影响的动力学模型后， 许多学者从不同角度建立并分析了HBV动力学模型． 文献[5-8]研究治疗对于减少病毒传播和抑制病毒传播的作用． 文献[9-12]分别研究免疫反应(包括细胞溶解免疫和非细胞溶解免疫)对控制病毒传播的影响． 文献[13]考虑了治疗和已感染细胞的恢复项． 然而， 文献[13]没有考虑感染细胞刺激产生CTL免疫细胞所需时间对动力学分析的影响， 因此， 本文同时考虑了药物治疗和免疫时滞， 建立如下模型：

(1)

其中：x(t)，y(t)，v(t)和z(t)分别表示未感染细胞浓度、 感染细胞的浓度、 游离病毒浓度和CTL细胞的浓度；Λ表示未感染细胞的产生率；σ表示未感染细胞和感染细胞的死亡率；β表示感染率；u1表示药物治疗阻断新感染发生的效率；p表示感染肝细胞通过非细胞溶解机制转移到未感染细胞的恢复率；q表示感染细胞通过免疫介导被杀死的清除率；m表示游离病毒的产生速率；u2表示药物治疗抑制病毒产生的效率；μ表示游离病毒的死亡率；k表示CTL细胞的死亡率；s表示被感染细胞刺激产生CTL细胞的激活率；τ表示细胞免疫时滞．

1 正性和有界性

x(θ)=φ1(θ)，y(θ)=φ2(θ)，v(θ)=φ3(θ)，z(θ)=φ4(θ)，θ∈[-τ， 0]

(2)

其中：φ=(φ1(θ)，φ2(θ)，φ3(θ)，φ4(θ))∈X，φi(θ)≥0，φi(0)>0，i=1，2，3，4． 根据泛函微分方程的基本理论， 可知系统(1)满足初值条件(2)有唯一解．

定理1设(x(t)，y(t)，v(t)，z(t))是系统(1)的满足初始条件(2)的唯一解， 则对任意t>0， 解是正的且有界的．

证首先， 证明y(t)是正的． 假设结论不成立， 即存在t>0， 使得y(t)=0． 令t1=inf{t：t>0，y(t)=0}， 因为y(0)>0， 故y′(t1)≤0． 根据系统(1)的第三个方程， 有y′(t1)=(1-u1)βx(t1)v(t1)． 下面证明y′(t1)>0． 由系统(1)的第一个和第三个方程有：

可知x(t1)>0，v(t1)>0， 故y′(t1)>0， 矛盾． 故y(t)为正． 易得x(t)，v(t)均为正． 下证z(t)为正． 假设结论不成立， 即存在t>0， 使得z(t)=0． 令t2=inf{t：t>0，z(t)=0}， 则z′(t2)≤0，z(t2)=0． 由τ>0，t2-τ0， 又因y(t2-τ)>0， 可得z′(t2)=sy(t2-τ)z(t2-τ)>0， 矛盾． 故z(t)为正．

下证系统(1)解的有界性． 令

沿着系统(1)对t求导

其中ε是任意小的正常数． 故系统(1)的解是有界的．

2 平衡点和基本再生数

利用下一代矩阵法[14]， 可得系统(1)的基本再生数和免疫再生数：

下面我们考虑平衡点的存在性， 令系统(1)右边4个方程为 0， 可得：

当R1>1时， 存在地方病平衡点E2=(x2，y2，v2，z2)， 其中

证先证明(a)成立：

类似地， (b)和(c)也成立．

3 平衡点的稳定性

3.1 无病平衡点的稳定性

定理2当R0<1时， 无病平衡点E0局部渐近稳定； 当R0>1时，E0不稳定．

证系统(1)线性化后在E0处的特征方程为

(3)

显然方程(3)有两个负特征根λ=-σ，λ=-k． 其它特征根λ满足方程

(4)

显然μ+p+σ>0， 当R0<1时，

故方程(4)的两个特征根实部均为负． 因此， 当R0<1时， 无病平衡点E0局部渐近稳定． 当R0>1时， 方程(4)的两个特征根实部一正一负， 故E0不稳定．

定理3当R0≤1时， 无病平衡点E0全局渐近稳定．

证定义Lyapunov泛函如下：

沿着系统(1)轨线的全导数为：

当R0≤1时，V′1≤0．V′1=0当且仅当(x，y，v，z)=E0． 因此， {E0}是{(x，y，v，z)|V′1(t)=0}的最大不变集． 根据LaSalle不变集原理， 可知E0全局渐近稳定．

3.2 无免疫平衡点的稳定性

定理4当R1<11时，E1不稳定．

证系统(1)线性化后在E1处的特征方程为

(λ+k-sy1e-λτ)(λ3+K1λ2+K2λ+K3)=0

(5)

其中

对于方程

λ3+K1λ2+K2λ+K3=0

(6)

当R0>1时，y1>0， 故K1，K2，K3均大于0．

由Hurwitz判据法可知方程(6)的特征根均有负实部． 下面考虑方程λ+k-sy1e-λτ=0．

1) 当τ=0时，λ=sy1-k． 定义函数

f(x)对于x求导， 有

2) 当τ>0时， 假设方程λ+k-sy1e-λτ=0有纯虚根λ=±iω(ω>0)． 代入并分离实部和虚部有

等式两边分别平方再求和有

(7)

由1)可知， 当R1<10时， 若R1<1

证定义Lyapunov泛函如下：

沿着系统 (1) 轨线的全导数为：

其中

3.3 地方病平衡点的稳定性

系统(1)线性化后在E2处的特征方程为

H(λ；τ)=λ4+A1λ3+A2λ2+A3λ+A4+(B1λ3+B2λ2+B3λ+B4)e-λτ=0

(8)

其中

当τ=0时， (8)式变为

H(λ； 0)=λ4+a1λ3+a2λ2+a3λ+a4=0

(9)

其中

当R1>1时，ai>0，i=1，2，3，4．

现在我们考虑当τ>0时， 纯虚根的存在性． 假设方程(8)有纯虚根iω(ω>0)， 代入到方程(8)中有

ω4-A1ω3i-A2ω2+A3ωi+A4=(B1ω3i+B2ω2-B3ωi-B4)(cosωτ-i sinωτ)

分离实部和虚部有

两边分别平方再求和， 可得

ω8+H1ω6+H2ω4+H3ω2+H4=0

其中

定义函数

F(x)≡x4+H1x3+H2x2+H3x+H4

因此， 如果方程(8)有纯虚根iω(ω>0)， 那么方程

F(x)=0

(10)

有正实根ω2．

假设方程(10)有m(1≤m≤4)个正实根， 分别表示为xn(1≤n≤m)， 我们有

解出

为了讨论系统(1)的Hopf分支存在性问题， 有如下定理：

证方程(8)两边对τ求导， 可得

因此有

由Hopf分支理论， 我们有如下定理：

定理81) 当(10)式无正实根时， 对任意的τ≥0， 地方病平衡点E2局部渐近稳定；

3) 当(10)式有正实根时， 系统(1)在τ=τ0处产生Hopf分支．

证1) 结论显然成立．

2) 根据τ0的定义可知， 当τ∈[0，τ0)时， (10)式没有正实根， 即特征根没有穿过虚轴． 所以对所有的τ∈[0，τ0)， (8) 式的特征根都具有负实部， 此时E2局部渐近稳定．

4 数值模拟

为了验证本文的理论结果， 取文献[13，15-16]中的数据：Λ=10；β=4.430 1；p=0.12；σ=1.056 1；q=0.000 7；m=5.352 5；μ=0.381 8；s=9.212 9；k=5.375 2． 令u1=u2=0.9． 可计算出R1=3.748 9， 地方病平衡点E2存在且局部渐近稳定，E2=(7.099 3， 0.583 4， 0.817 9， 461.86)，τ0=9.704 3．

首先， 考虑解的长期行为． 当τ=8<τ0时， 地方病平衡点局部渐近稳定(图1)； 当τ=10>τ0时， 地方病平衡点不稳定并出现了周期解(图2)； 图3展示τ=8和τ=10时的相图． 数值结果与理论结果相一致． 其次， 为了探究药物治疗策略对于控制病毒传播的影响， 分别取u1=u2=0.7和u1=u2=0.3． 图4中(a)表明治疗效率越高， 未感染细胞浓度的平衡态会明显增加； (b)表明对于不同的治疗效率， 虽然感染细胞浓度最终平衡态相同， 但是药物治疗效率越高， 感染细胞浓度的峰值会有效下降； (c)表明治疗效率越高， 自由病毒粒子浓度明显降低； (d)表示治疗效率对降低 CTL 免疫细胞浓度的影响．

图1 τ=8<τ0时解的时间序列图

图2 τ=10>τ0时解的时间序列图

图3 取不同时滞时x(t)， y(t)， z(t)的相图

图4 药物控制措施对于x(t)， y(t)， v(t)， z(t)的影响

5 总结