抗肿瘤药品临床综合评价方法研究*

——符雨嫣 孙 辉 王昊德 王海银

药品临床综合评价可促进合理用药，同时也可为国家相关目录调整提供依据。2021年7月28日，国家卫生健康委办公厅印发《关于规范开展药品临床综合评价工作的通知》(国卫办药政发〔2021〕16号)，明确各地按照《药品临床综合评价管理指南(2021年版 试行)》的具体要求执行[1]。国家在药品临床使用中引入卫生技术评估(Health Technology Assessment，HTA)方法，强调循证用药，意味着我国药品临床应用管理进入了新阶段。然而，我国药品临床综合评价工作也面临着诸多挑战，如评价技术有待完善，评价结果应用路径不清晰等。国际上，一些研究机构基于HTA结合多准则决策分析方法(Multiple Criteria Decision Analysis，MCDA)构建了价值评估模型或框架，以增加决策的科学性和透明度，取得较好成效[2]。因此，本研究在总结国际经验的基础上，以抗肿瘤药品为例，探索我国药品临床综合评价指标体系构建方法和评价流程，为政策准入、临床合理用药提供方法学参考。

1 理论基础

近年来，HTA作为决策辅助工具，在各国卫生部门的决策中发挥着越来越重要的作用。如英国国家卫生与服务优化研究院(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)将HTA成功应用于卫生决策，并制定了多个HTA指南。然而，仅基于HTA证据的科学决策仍面临着挑战，如HTA报告证据量大，评审专家难以寻找到关键证据，且证据难以转化为定量的分值。因此，国际上一些研究机构将HTA与MCDA相结合构建了价值评估模型或框架。其中：不区分疾病领域的框架包括证据与价值对决策的影响(The Evidence and Value: Impact on Decision Making, EVIDEM)框架[2]、先进价值框架[3]、美国临床与经济评价研究所价值评估框架[4]、国际药物经济学与结果研究学会(ISPOR)组织价值框架(ISPOR Value framework task force)等；肿瘤领域的框架包括美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)开发的临床肿瘤评估框架[5]、欧洲医学肿瘤学学会(European Society for Medical Oncology，ESMO)开发的临床肿瘤评估框架[6]、美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network ，NCCN)开发的临床肿瘤证据模块[7]等。

不区分疾病领域的价值评估框架中，EVIDEM框架整合了证据质量和价值判断，已用于多个国家的医疗卫生决策中[8]。EVIDEM 框架适用于所有类型的医疗干预措施以及各个层面的决策问题。EVIDEM框架将决策过程分为组建工作组、整合原始证据、整合分析证据、分析证据质量、计算MCDA内部价值矩阵、计算外部价值、决策等7个步骤。MCDA内部价值矩阵是EVIDEM框架的核心模型，该模型包含了评价指标选择、指标权重确定、证据整合方法、评分工具、可视化结果等[2]。EVIDEM框架历经十多年的发展，其评估框架不断修改和完善，具体操作与实施流程已日渐成熟[8]。

肿瘤领域的价值评估框架中，ASCO临床肿瘤评估框架结合了临床有效性、安全性、症状缓解等价值要素，并组合计算为净健康效益(Net Health Benefit，NHB)。NHB评分反映患者偏好，指导医生选择治疗方案。值得注意的是，ASCO开发了价值模型定量评分标准(客观数据评分)，如总生存期(Overall Survival，OS)的改善为0%～24%时，评分为1分；OS改善为76%～100%时，评分为4分[5]。

因此，本研究将借鉴EVIDEM框架的工作流程，通过将MCDA与HTA相结合的方法支持决策。同时借鉴ASCO临床肿瘤评估框架的数据评分方法，以矫正MCDA中专家意见的主观性。

2 抗肿瘤药品临床综合评价过程

基于我国《药品临床综合评价管理指南(2021年版试行)》，并参考EVIDEM框架的决策流程以及ASCO抗肿瘤价值框架模型的具体评价指标和评分标准，以晚期肝癌一线系统治疗药品为评价对象，探索构建抗肿瘤药品临床综合评价指标体系以及评价流程。见图1。

图1 抗肿瘤药品临床综合评价流程

2.1 确定决策目标

原发性肝癌是我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因[9]。然而，2018年版《国家基本药物目录》中晚期肝癌治疗药品中仅有FOLFOX4方案(奥沙利铂联合亚叶酸钙、氟尿嘧啶静脉滴注的系统化疗方案)。因此，遴选患者可及、可负担的肝癌治疗药品对于保障人群健康具有重要意义。

《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》推荐索拉非尼、仑伐替尼和FOLFOX4方案用于我国肝癌的一线标准系统治疗[10]。因此，本研究以遴选晚期肝癌一线系统治疗药品准入国家基本药物目录为决策目标，以索拉非尼、仑伐替尼、FOLFOX4方案为评价对象。根据决策目标，遴选副高及以上专家组建多学科专家库。专家库共计27人，包括临床药学、卫生经济学专家以及地方卫生部门药政处决策者等，覆盖全国东、西、中、南、北部，且临床药学专家覆盖二、三级医疗机构。

2.2 构建评价指标体系

2.2.1 构建指标池 根据《药品临床综合评价管理指南(2021年版试行)》，确定一级评价维度为安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性和可及性。

通过复习文献，总结国内外抗肿瘤药品评价重点指标。从专家库中抽取临床药学专家以及地方卫生部门药政处决策者各两位开展调研，获得较全面的抗肿瘤药品评价指标。初步构建指标池包括6个维度31个评价指标。

2.2.2 筛选评价指标 本研究采用专家论证会的形式筛选评价指标。首先，基于指标池，采用“问卷星”工具设计线上指标筛选问卷，对每一个评价指标设置“是否同意”选项。然后，从专家库中抽取临床药学、卫生经济学专家以及地方卫生部门药政处决策者各5位，共计20位专家，召开多学科专家论证会。会议上介绍指标体系初步构建情况，并发放线上指标筛选问卷，专家根据MCDA指标体系构建原则[11]进行筛选。将每一个评价指标的同意率在会议上进行讨论，直至全体专家对指标体系无异议。

经筛选，删除不良事件总发生率、是否容易发生用药差错及事故、是否存在显著药品相互作用、客观缓解率、年均用药费用、预算影响、原研药、临床不可替代性、基层适宜性、剂型/剂量、适用人群、供应是否满足需求、可负担性等13个二级指标；增加技术国产化、城市可负担性、农村可负担性等3个二级指标。最终得到评价指标体系共包括6个维度21个评价指标。

2.2.3 确定指标权重 采用层次分析法(Analytic Hierarchy Process，AHP)确定指标权重。基于已构建的评价指标体系，采用“问卷星”工具设计线上权重赋值问卷。同一维度下的评价指标用两两重要性程度之比表示相应等级，从而计算各维度指标的权重系数。

从专家库中抽取临床药学、卫生经济学专家以及地方卫生健康行政部门药政处决策者各5位，进行线上权重赋值。实际参与打分专家共15位，各领域专家数量不均衡。通过为各领域专家赋值情况赋予相对权重，以消除人数不均衡造成的误差。首先，4个领域平均赋予相对权重25%。再根据专家建议，调整药学专家相对权重为20%，临床专家相对权重为30%。

赋权结果显示，各领域专家的价值考量因素各不相同，差异较大。经综合各领域专家赋权结果后，评价维度中，安全性权重最高(25%)，其次分别是适宜性(21%)、有效性(17%)、可及性(14%)、经济性(12%)、创新性(11%)。评价指标体系及权重见表1。

表1 抗肿瘤药品临床综合评价指标体系及指标权重

2.3 证据整合和分析

基于上述评价指标体系，对索拉非尼、仑伐替尼和FOLFOX4方案展开定性、定量分析。在安全性、有效性和经济性方面，采用文献系统综述和Meta分析方法进行定量分析，并结合补充资料如药品不良反应监测报告、国际卫生技术评估报告进行定性分析。在创新性、适宜性和可及性方面，综合国内外药品价格、国内药品配备率以及其他相关数据进行定量分析，并结合药品说明书、多学科专家访谈结果进行定性分析[12]。

2.4 综合价值估计

参考ASCO抗肿瘤价值框架模型的指标评分标准，制定综合评价指标体系的定量评分方法和标准。所有指标评分范围为1分～10分，分为3个等级：劣(1分～3分)、中(4分～7分)、优(8分～10分)。

按照评价药品证据设定评分标准。如安全性中，3级及以上不良事件发生率<30%，评分等级为优；30%～50%，评分等级为中；>50%，评分等级为劣。

基于Excel软件开发综合评分工具，汇总评价维度、评价指标、评分标准、评分等级、评价药品证据，以安全性维度为例，见表2。

表2 晚期肝癌一线系统治疗药品临床综合评分工具(以安全性维度为例)

由3位研究者基于综合评分工具对评价药品依次进行评分，并结合各指标评分和权重，计算得到药品价值总分。为了便于比较，需将药品的价值总分进行标准化。设定药品综合价值评分范围为0分～100分，每一指标的总分为该指标权重×100。再将评价药品各指标的原始评分标化为加权评分。如“3级及以上不良事件发生率”权重为17%，故该指标总分为17分，依此类推，索拉非尼该指标原始评分为8分，仑伐替尼为7分，FOLFOX4方案为3分，换算后索拉非尼为13.6分，仑伐替尼为11.9分，FOLFOX4方案为5.1分。评价维度中所有评价指标的加权评分相加，得到该维度加权综合评分；6个评价维度的加权综合评分相加，得到该评价药品的综合评分。

2.5 结果可视化

通过绘制雷达图、条形图，可直观呈现评价药品的各维度、各评价指标情况。结果显示，索拉非尼在3个评价药品中综合评分最高，在经济性、可及性、适宜性方面显著优于另两个评价药品，具有较优的临床综合价值。见图2、图3。

图2 晚期肝癌一线系统治疗药品临床综合评价雷达图

图3 晚期肝癌一线系统治疗药品临床综合评分条形图

3 讨论

2021年《关于规范开展药品临床综合评价工作的通知》强调了药品临床综合评价工作的重要性。《药品临床综合评价管理指南(2021年版试行)》明确了HTA在药品临床综合评价中的重要作用。HTA作为医疗卫生决策的辅助手段，在一些发达国家(如英国)取得了较好成效，提高了决策的科学性，且降低了卫生费用支出[11，13]。然而，医疗决策是一个复杂的过程，决策者需要对各种不同类型的研究证据进行权衡，仅基于HTA证据的决策仍较为片面。MCDA是一种平衡若干决策要素的实用方法。本研究以晚期肝癌一线系统治疗药品为例，基于HTA和MCDA联合的方法，探索我国抗肿瘤药品临床综合评价方法，为未来国家和医院相关药品目录调整、临床合理用药选择提供了方法学参考。

在综合评价过程中，指标体系构建和证据整合分析是两个重要的部分。不同的决策目标，决策者和利益相关方关注的评价指标以及各指标的权重有所不同。以遴选晚期肝癌一线系统治疗药品准入国家基本药物目录为决策目标时，安全性维度权重占比最高，其次为适宜性维度，有效性维度权重排第三，创新性维度权重最低。该结果取决于决策者和利益相关方对国家基本药物目录内药品的定位。指标体系的权重对评价药品的最终综合评分产生较大影响，应经过多轮讨论，确保各利益相关方能够达成一致。指标体系是工具，而药品的客观评价证据则是核心内容。本研究采用快速评价方法，侧重对已有文献进行二次整合分析。此类方法适用于创新药品，或短周期的评价工作。对于已上市多年的药品，以及研究周期长的评价工作，建议参考《药品临床综合评价管理指南(2021年版试行)》，综合利用现有国家、区域或省级大型数据库等真实世界数据资源，采用规范严谨的方法，在可接受范围内实现临床实际用药效果的评价。