糖皮质激素性骨质疏松症骨代谢特征分析

蓝旭华 张杨 林滢 薛英 樊长萍 钱林 柯典闪 侯建明*

1.福建省立医院，福建 福州 350001

2.福建医科大学省立临床医学院，福建 福州 350001

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种以骨量减少和骨组织微结构破坏为特征、骨骼脆性增加和易发生骨折的全身性代谢性疾病[1-2]。目前，全球骨质疏松症患者已超过2亿[3]，如此悄无声息的疾病给社会、家庭及个人带了沉重的负担。糖皮质激素在临床上被广泛应用于各种免疫性、炎症性、过敏性、血液系统等疾病及肿瘤化疗期间，俨然是一把双刃剑。长期超生理剂量的糖皮质激素一方面抗炎及免疫调节疗效显著[4]，另一方面会导致各种不良反应，其中包括糖皮质激素性骨质疏松症(glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP)[5-6]。长期使用糖皮质激素可诱导成骨细胞调亡、增加破骨细胞活化及减少肠道对钙的吸收[7-8]。骨代谢生化指标包括骨形成及骨吸收指标，在骨质疏松症的鉴别诊断、疗效判断及骨折风险预测方面具有重要的临床意义。本研究选择其中最有代表性的骨形成指标总I型胶原氨基酸延长肽(tPINP)、骨吸收指标β-胶原特殊系列(β-CTX)和反映骨代谢总体水平的骨钙素(OG)作为研究指标。甲状旁腺素(PTH)及活性维生素D是重要的钙调激素[9-10]，在维持体内钙、磷水平及骨骼微环境稳态方面发挥重要作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2019年6月至2021年6月收住福建省立医院的88例研究对象，其中48例为GIOP患者，对照组为未服用糖皮质激素且骨密度正常的健康人群。收集所有受试者的临床资料、血钙(Ca)、血磷(P)、碱性磷酸酶(ALP)、血肌酐(Cr)、血清白蛋白(ALB)、25羟维生素D [25(OH)D]、甲状旁腺素(PTH)、β-CTX、tPINP、OG及骨密度等结果。

1.1.1纳入标准：GIOP组为口服超生理剂量糖皮质激素至少1年的骨质疏松症患者，按WHO推荐的骨质疏松症诊断标准[11]：(1)依赖骨密度：骨密度T值≤-2.5为骨质疏松症，Z值≤-2.0表示骨密度低于同种族同年龄预期(绝经前女性和50岁以内的男性建议采用Z值)；(2)髋部或者椎体脆性骨折，不依赖骨密度；骨盆/肱骨近端或前臂远端脆性骨折伴骨密度显示低骨量(-2.5

1.1.2排除标准：患胃肠道疾病、神经肌肉疾病、心肺疾病、慢性肾脏病、血液系统疾病及库欣综合征、嗜铬细胞瘤以及甲状旁腺、甲状腺、性腺功能减退、下丘脑垂体相关等内分泌疾病；口服抗癫痫药、芳香化酶抑制剂、促性腺激素释放激素类似物、抗病毒药、甲状腺素和噻唑烷二酮类药物等。

1.2 方法

清晨空腹采血，25(OH)D、PTH、β-CTX、tPINP、OG浓度采用电化学发光检测，罗氏诊断试剂盒检测。Ca、P、ALP、Cr、ALB采用全自动生化仪检测。BMD应用美国Norland XR-36型双能X线吸收法(DEXA)骨密度仪测量，记录受试者身高、体重，检测部位为腰椎2～4(L2～4)BMD及左侧髋关节的股骨颈BMD(Neck-BMD)。

1.3 统计学

2 结果

2.1 一般临床资料比较

正常对照组：男性18例，女性22例，年龄31～74岁，平均年龄55岁，体质量指数(BMI)为(21.51±2.95)kg/m2，血肌酐为(63.95±15.12)mmol/L。GIOP组：男性19例，女性29例，年龄35～85岁，平均年龄58岁，BMI为(20.63±2.86)kg/m2，血肌酐为(66.60±19.10)mmol/L，使用糖皮质激素(氢化可的松、泼尼松、甲泼尼龙、地塞米松)超生理剂量至少1年，伴有满月脸、向心性肥胖、皮肤菲薄、淤青瘀斑、血压升高。两组年龄、BMI和血肌酐差异无统计学意义。

2.2 骨代谢指标、钙调激素特征分析

GIOP患者的骨形成指标tPINP和血清ALB水平较正常对照组更低，而ALP、25(OH)D水平比对照组更高，差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表1、表2。

表1 两组生化指标及钙调激素测定值对比Table 1 Serum biochemical index and calcium-regulating hormone in two groups

表2 两组骨代谢指标测定值比较Table 2 Comparison of the measured values of bone metabolism indexes between the two

2.3 钙调激素、Ca、P与骨代谢指标相关性分析

GIOP组中，对PTH、25(OH)D、Ca、P与tPINP、OG、CTX进行Pearson相关分析，结果显示骨代谢指标之间具有显著正相关性，PTH与P呈负相关，PTH、25(OH)D与骨代谢指标、Ca、ALP无相关性，见表3。

表3 钙调激素、生化指标与骨代谢指标相关性分析Table 3 Correlation analysis of calcineurin, biochemical indexes and bone metabolism indexes

3 讨论

3.1 钙调激素25(OH)D和PTH在GIOP中的变化

维生素D属于类固醇激素，其代谢产物1,25(OH)2D是内分泌激素，调节钙磷代谢及骨基质矿化。25(OH)D水平的检测有助于对代谢性骨病等继发性骨质疏松症的鉴别诊断。本研究发现与正常对照组相比，虽然GIOP组的25(OH)D水平更高，但两组均值均小于30 μg/L，为维生素D不足。可见维生素D不足是GIOP患者的临床特征之一。补充维生素D和钙剂是治疗GIOP的基石。维生素D在肝肾功能正常的情况下代谢为活性维生素D，促进肠钙吸收，而老年人因为肝肾功能不全，所以推荐补充活性维生素D。钙调激素PTH是由甲状旁腺主细胞合成与分泌的，能够促进骨吸收、重吸收尿钙、减少尿磷吸收及调节维生素D的活化。本研究未发现GIOP组PTH有意义的变化，两组的PTH都在正常范围，因此对PTH的检测无助于GIOP的鉴别。

3.2 GIOP骨代谢的临床特征

骨代谢指标的测定有助于临床医生判断骨代谢的类型、骨丢失速率、病情变化、骨折风险评估、治疗方案选择及疗效监测等。有研究发现[12-13]关于GIOP的发病机制，长期应用糖皮质激素患者第一阶段即第一年，主要是刺激破骨细胞增加引起骨吸收增强，在第二阶段长期应用抑制了成骨细胞增殖分化并促进了骨细胞及成骨细胞的凋亡。本研究的对象为使用糖皮质激素1年以上的GIOP患者，结果证实了上述观点。相对于正常组，GIOP的骨形成指标tPINP水平是降低的，骨形成是下降的，糖皮质激素可能抑制成骨细胞增殖分化及增加了凋亡[7,14]。骨代谢指标的检测为GIOP和其他疾病引起的骨质疏松症鉴别提供了重要依据。在GIOP药物治疗方面，促骨形成药物特立帕肽是重组人甲状旁腺素N端1-34片段，小剂量、间歇性使用该药可以促进骨形成，减少骨折发生风险[11]。对于GIOP患者，早期可以用抑制破骨细胞机制的药物，后续采用序贯疗法，选择促进骨形成或者抗凋亡机制的药物，比如特立帕肽，增加骨密度，从而提高疗效，减少骨折风险。

3.3 GIOP患者生化指标、钙调激素与骨代谢相关性分析

通过与正常对照组对比，发现GIOP患者的骨形成标志物tPINP是下降的。因此，笔者进一步寻找与tPINP变化相关的指标。经过Pearson相关分析显示，本研究发现GIOP组tPINP与β-CTX、OG具有显著正相关，推测长期应用糖皮质激素同时抑制了骨形成与骨吸收。PTH是甲状旁腺合成并释放的一种钙调激素，可以升高血钙降低血磷，促进骨代谢。本研究发现PTH与P呈负相关，支持PTH减少尿磷吸收而降低血磷。本研究还发现钙调激素PTH、25(OH)D与各项骨代谢指标呈非线性相关，可见糖皮质激素对骨代谢平衡的影响远超于PTH与维生素D的作用。只监测钙调激素PTH、25(OH)D水平，并维持它们在正常水平，并不能有效提高GIOP患者的成骨细胞活性以及抑制破骨细胞的活性。GIOP患者骨形成和骨吸收间动态平衡的维护需要建立在更多骨参数监测的基础上。

综上所述，本研究阐明了GIOP患者存在骨形成标志物降低，支持成骨细胞的形成减少或凋亡增加是其重要的发病机制[2]。上述推论为GIOP的鉴别诊断与药物治疗选择提供了更多潜在证据，针对应用抑制破骨细胞药物疗效欠佳的患者，可以序贯应用促进成骨细胞的活性或者抗成骨细胞凋亡药物，进而提高疗效以减少骨折风险。