2型糖尿病人群心血管危险因素与颈动脉内中膜厚度的关系

刘彬彬 马宁 贾晓娇 王晓明 王赫楠 王菲 陆强

大血管病变是糖尿病病程发展的主要结局，糖尿病患者心脑血管疾病的高发病率和死亡率与动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)有关，动脉粥样硬化是其血管病变的病理基础[1]。动脉硬化的发生、发展过程缓慢，早期不易被发现，动脉血管壁功能和结构的改变在血糖升高的早期就已发生[2]。颈动脉硬化可间接反映冠状动脉、脑动脉及其他部位动脉硬化的程度和范围[3]，颈动脉内中膜厚度(cIMT)增厚可作为早期动脉硬化的判定标准[4]，可预测糖尿病患者心脑血管疾病发生的概率，早期筛查cIMT对于糖尿病患者减少心脑血管并发症具有重要的临床意义。目前已知的动脉硬化危险因素包括血糖、血压、血脂、血尿酸、吸烟、饮酒、肥胖，尤其腹型肥胖等[5]。本研究将重点讨论，不同时点的血糖以及哪种肥胖参数对cIMT的影响更大，以便为动脉硬化疾病的防治提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2020年11月至2021年3月在秦皇岛市第一医院内分泌科住院的2型糖尿病患者82例(2型糖尿病组)，非糖尿病健康对照人群171例，来自同期本院体检中心体检人群，年龄20～62岁。排除标准：恶性肿瘤、血液系统疾病、急慢性感染性疾病、严重心肝肾功能不全、应激情况、已明确的心血管疾病及应用他汀类药物患者、糖尿病急性并发症及其他内分泌代谢性疾病。本研究经秦皇岛市第一医院伦理委员会批准，受试对象均签署知情同意书。

1.2 分组 (1)根据是否诊断为糖尿病分为2型糖尿病组和对照组。糖尿病诊断参照《中国2型糖尿病防治指南2020年版》[6](FPG≥7.0 mmol/L、OGTT 2 h血糖≥11.1 mmol/L以及既往诊断2型糖尿病患者)，对照组按照有无糖尿病史行馒头餐试验或75 g口服葡萄糖耐量试验除外糖尿病。(2)依据内脏脂肪面积是否≥100 cm2将2型糖尿病患者分为肥胖组与非肥胖组，肥胖组59例，非肥胖组23例[7]。(3)将2型糖尿病患者根据2009年《血管超声检查指南》[8]标准： cIMT≥1 mm为颈动脉内膜增厚；局限性cIMT≥1.5 mm 定义为颈动脉斑块，分为增厚组和非增厚组。

1.3 方法 (1)由经过培训合格的研究者应用标准技术方法测量身高、体重、血压。每位受试者静坐休息15 min后测量坐位血压。测量体重时只穿内衣、脱鞋，精确至 0.1 kg；测量身高时脱鞋，应用测距仪，精确至0.1 cm，并计算体重指数(BMI)。记录吸烟史、饮酒史。测量臀围、颈围、腰围，腰围测量：腋中线肋弓下缘与髂棘连线中点水平。(2)受试者禁食水8 h后行OGTT(空腹口服75 g无水葡萄糖，溶于250～300 ml水中，5～10 min内饮完)，分别于空腹及服糖后0.5 h、1 h、2 h、3 h采集肘静脉血，测定空腹、0.5 h、1 h、2 h、3 h血糖及胰岛素，检测三酰甘油(TG)、胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)、尿酸(UA)、糖化血红蛋白(HbA1c)。(3)腹内脂肪的测量：所有受试者于空腹状态下由专人采用GE公司(Signa EXCITE 1.5 THD Echo Speed) MRI进行腹部扫描，仰卧位体位，取得屏气状态下腰椎4/5范围内的脂肪组织图像，利用腹内脂肪分割系统(GE Healthcare AW Volume viewer 3.1)量化内脏脂肪面积(cm2)。(4)颈动脉内中膜厚度测量：采用PHILIPS IU22型彩色超声诊断仪，探头频率为8～12 MHz。自颈动脉起始处纵向扫查，依次探测双侧颈总动脉、颈总动脉分叉部、颈内动脉和颈外动脉，二维图像观察血管壁、管径、内中膜厚度、有无斑块形成，测量部位在颈总动脉分叉点水平，颈总动脉选择近心端距分叉部约1 cm 处，获清晰血管图像后，于舒张末期测定cIMT厚度，双侧取平均值。

2 结果

2.1 不同组别临床资料和血生化指标比较

2.1.1 2型糖尿病与非糖尿病人群比较，年龄、吸烟史、饮酒史、1 h胰岛素、有无斑块差异无统计学意义(P>0.05)。收缩压、舒张压、体重、BMI、臀围、腹围、颈围、血糖(空腹、0.5 h、1 h、2 h、3 h)、胰岛素(空腹、0.5 h、2 h、3 h)、HbA1c、UA、TC、TG、LDL-c、内脏脂肪面积、cIMT均高于对照组(P<0.05)，HDL-c低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2型糖尿病组与对照组人群各指标水平比较

2.1.2 2型糖尿病人群中，与非肥胖组人群比较，肥胖人群的收缩压、舒张压、体重、BMI、臀围、腹围、颈围、1 h血糖、胰岛素(空腹、1 h、3 h)、UA、TG、内脏脂肪面积、cIMT均增高，HDL-c减低(P<0.05)。2组比较，血糖(空腹、0.5 h、2 h、3 h)、胰岛素(0.5 h、2 h)、HbA1c、TC、LDL-c、有无斑块差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2型糖尿病人群中肥胖与非肥胖组各指标水平比较

2.1.3 2型糖尿病人群中，与非增厚组相比，增厚组收缩压、体重、血糖(1 h、3 h)、胰岛素(空腹、1 h)、HbA1c、UA、有无斑块比例均增高(P<0.05)，余项指标差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2型糖尿病人群中增厚组与非增厚组各指标水平比较

2.2 单因素相关分析结果显示 2型糖尿病人群中体重、BMI、臀围、腹围、颈围、内脏脂肪面积、各时点血糖(空腹、0.5 h、1 h、2 h、3 h)均与颈动脉内膜厚度呈正相关(P<0.001)，但各时点胰岛素(空腹、0.5 h、1 h、2 h、3 h)水平与cIMT无关(P>0.05)。见表4。

表4 2型糖尿病人群不同时点血糖及不同肥胖指标与颈动脉内膜厚度的单因素相关分析

2.3 多元线性回归分析结果

2.3.1 以cIMT为因变量，校正年龄、吸烟史、饮酒史，以各时点血糖(空腹、0.5 h、1 h、2 h、3 h)为自变量的多元线性回归分析结果显示，各时点血糖比较，1 h血糖对cIMT的影响更大。回归方程：R2=0.234，F=71.992，P=0.000。见表5。

表5 多元线性回归分析

2.3.2 以cIMT为因变量，校正年龄、吸烟史、饮酒史，以体重、BMI、颈围、腰围、臀围、腹部脂肪面积为自变量的回归分析结果显示，不同肥胖参数比较，内脏脂肪面积对cIMT的影响更大。回归方程：R2=0.211，F=19.493，P=0.001。见表6。

表6 多元线性回归分析

3 讨论

在全球范围内，大约32.2%的2型糖尿病患者受心血管疾病的影响[9]。与非糖尿病人群相比，糖尿病患者死亡和心血管风险明显增加[10,11]。心血管疾病是2型糖尿病患者死亡的首要原因，其病理生理基础是动脉粥样硬化性病变。CIMT已被作为早期AS及心血管疾病检测的首要指标，尤其是对无症状而存在心血管疾病危险因素的2型糖尿病患者[12]。早在血糖升高初期，较之正常糖耐量人群，空腹血糖受损者就已经具有伴随一生的心血管事件风险，特别是在男性中，风险可与2型糖尿病患者一致。在此基础之上，超重和肥胖更增加了这一风险[13]。因此，早期发现和预防糖尿病患者动脉粥样硬化对于降低糖尿病大血管并发症的风险至关重要。

我们在2型糖尿病和健康对照组之间对比了血压、血脂、尿酸、各时点血糖和胰岛素、一些肥胖指标、CIMT等，均有异常表现。单因素相关分析结果显示，2型糖尿病人群中体重、BMI、臀围、腹围、颈围、内脏脂肪面积、各时点血糖(空腹、0.5 h、1 h、2 h、3 h)水平均与cIMT呈正相关(P<0.001)，但各时点胰岛素(空腹、0.5 h、1 h、2 h、3 h)水平与cIMT无关(P>0.05)。

高血糖不断激活炎症细胞，附着在血管内皮细胞引起血管内皮损伤，刺激血管内皮不断变得不光滑和增厚[14]。空腹血糖和餐后2 h高血糖与糖尿病慢性并发症关系密切，是目前使用的诊断治疗糖尿病的国际指导方针。但新近一项Meta分析研究发现，餐后血糖与CIMT关系更密切，与不利的心血管结局相关，与空腹血糖关系不大[15]。本研究在校正了年龄、吸烟史、饮酒史后，以糖尿病人群各时点血糖为自变量比较，发现糖负荷后1 h血糖(1hPG)对cIMT的影响最大，与Esposito等[16]的研究一致，并且Succurro等[17]提出甚至在糖耐量正常阶段，糖负荷后1 h血糖 (1hPG)就可识别早期动脉粥样硬化，较之2 h血糖更加敏感。

一项在欧洲长达10年的大样本前瞻性研究表明内脏脂肪是心血管疾病风险升高的独立危险因素，特别是在男性[18]。相比于内脏脂肪面积，其他肥胖简易测量指标如体重、BMI、腰围、臀围、颈围、腰臀比、腰围身高比值等均对于预测CIMT有一定贡献或与之相关，对此众说纷纭，见仁见智。BMI作为传统分类肥胖的简易指标，在对CIMT的影响并非直接，而是通过其他危险因素来间接影响CIMT[19]。有研究显示腰围在预测CIMT方面比其他肥胖参数更敏感[20]，Gayathri等[21]的研究认为腰臀比与CIMT呈显著正相关。本研究多元线性回归分析认为腹内脂肪面积与其他肥胖参数相比较，对于CIMT的影响更大。

肥胖和高血糖对CIMT影响的分子机制尚未明确。从内皮的角度来看，肥胖人群一氧化氮(NO) 的低水平生物利用度会导致内皮依赖的血管舒张的损伤，随之内皮型一氧化氮合酶(eNOS) 改变，氧化应激、炎症增强，动脉粥样硬化负担增加[22]。肥胖人群脂肪组织释放大量的游离脂肪酸(NEFAs)，激素，促炎细胞因子，导致胰岛素抵抗，抑制葡萄糖运输和磷酸化。增加的NEFAs提供了激活丝氨酸/苏氨酸激酶级联反映的基础(由脂肪酸代谢产物诱导如神经酰胺、甘油二酯、脂酰辅酶A)，导致胰岛素受体底物1和2 (IRS-1和IRS-2)的磷酸化。这些受体底物可以激活磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/eNOS通路，减少胰岛素受体信号传导，并且减弱葡萄糖运输。高血糖状态会抑制内皮细胞胰岛素与胰岛素受体结合，激活转导的方式是促动脉粥样硬化效果而不是拮抗该反应。

在高血糖和胰岛素刺激下的内皮细胞，促动脉粥样硬化的通路似乎更容易激活。事实上，由AKT活化的eNOS在Ser1177位点的磷酸化，导致了NO的生成，但也激活了磷酸化SHC转运蛋白的磷酸化，从而激活 MAPK通路，导致内皮素1 (ET-1)表达增加，影响有丝分裂，细胞增殖[23]。

基于上述多重发病机制，糖尿病患者的临床管理不能局限于血糖的控制，而更应着眼于心血管等获益方向，在控制血糖的同时，控制颈动脉粥样硬化病变进展，使相关不良事件的发生率下降。目前大量试验已证实GLP-1Ra可通过抑制单核细胞粘附内皮血管、阻滞巨噬细胞浸润、减缓血管损伤后的内膜增厚、对动脉粥样硬化的病理过程产生影响，使心血管获益[18-21]。此外，SGLT-2抑制剂，前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCKSK9)抗体，RNA治疗，针对不同组件免疫炎性反应的药物制剂，和阻断RAGE信号通路的新型小分子药物，也将会是具有潜力的糖尿病和心血管疾病新疗法[24]。