瑞芬太尼预防依托咪酯导致肌阵挛的性别差异*

杨海慧，郑进，邓玉兰，王冰（粤北人民医院麻醉科，广东 粤北 512025）

依托咪酯为咪唑类衍生的非巴比妥类短效静脉全麻药物，具有起效快、诱导平稳、对循环呼吸影响轻微等特点，尤其适用于血流动力学不稳定、心脏储备功能较差、低血容量及气道高反性患者的全麻诱导及门诊舒适化医疗［1］。 然而，依托咪酯在使用过程中产生一系列副作用，包括注射痛、恶心呕吐、抑制肾上腺皮质功能及肌阵挛等。其中肌阵挛是最常见的不良反应，发生率高至50%～80%，儿童可达85%［2］。有研究表明，预先应用镇静镇痛药物可降低依托咪酯肌阵挛的发生率［3］。然而，多种麻醉药物在药动学和药效学方面都体现明显的性别差异，导致药物的吸收、分布、代谢和排泄过程不同。对于镇静镇痛药物预防依托咪酯所致肌阵挛的性别差异，临床上目前尚无此类报道。因此，本文研究瑞芬太尼预防依托咪酯所致肌阵挛的性别差异，为临床精准麻醉提供参考。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020 年11 月至2021 年1 月我院实施无痛胃镜检查的门诊及住院患者230例作为研究对象，采用随机数字表法将男性患者共119例、女性患者共111例各分成2组，共4组。ME 组（男性依托咪酯组）60 例、FE 组（女性依托咪酯组）59 例、MR 组（男性瑞芬太尼组）56 例、FR 组（女性瑞芬太尼组）55 例。伦理委员会同意本次研究，且所有患者及家属均签署知情同意书。ME 组年龄31～59（45.13±12.37）岁；体质量指数（BMI）18～27（22.76±1.38）kg/m2。FE 组年龄30～61（42.17±12.68）岁；BMI 18～27（23.18±1.45）kg/m2。MR 组年龄31～61（42.19±11.97）岁；BMI 18～27（22.59±1.56）kg/m2。FR 组年龄29～62（44.25±10.89）岁；BMI 18～27（23.16±1.27）kg/m2。四组基础资料比较，无显著差异（P＞0.05）。纳入标准：（1）所有患者均符合无痛胃镜检查的适应症［4］。（2）ASAⅠ～Ⅱ级。（3）一般资料完整，且患者及其家属愿意配合本次研究。排除标准：（1）心、肺、肝、肾等重要器官系统性疾患者。（2）高血压、糖尿病、帕金森及精神病病史者。（3）长期酗酒者。（4）长期服用镇静安眠药物者。（5）检查前异常紧张至发抖的患者。

1.2 方法 所有患者行胃镜检查前禁食8 h，禁饮4 h，室温维持在（23±2）℃。入检查室后开放静脉通路，常规心电监测，鼻导管吸氧。其中ME 组、FE 组均单用依托咪酯（生产企业：江苏恒瑞医药股份有限公司；批准文号：国药准字H32022379）初始剂量设为0.15 mg/kg，后期依据麻醉深度追加；MR 组、FR组预先单次注入注射用盐酸瑞芬太尼（生产企业：宜昌人福药业有限责任公司；批准文号：国药准字H20030197）1 μg/kg，依托咪酯剂量同ME 组、FE 组，待睫毛反射消失，开始进行相应检查。

1.3 临床观察指标 （1）生命体征：观察并记录所有患者入检查室后（T0），睫毛反射消失后(T1),胃镜通过咽喉时(T2)三个时间点的平均动脉压（MAP）、心率（HR）值。（2）各组50%患者出现肌阵挛时依托咪酯的剂量（Cp50 值）：通过序贯法（上下交叉法）调节每组患者注入依托咪酯的剂量。若患者出现肌阵挛，则下一例患者依托咪酯输入剂量降低一个梯度0.02 mg/kg；如未出现肌阵挛则将下一例患者依托咪

酯剂量提高一个梯度。绘制依托咪酯剂量的曲线图，出现6 个交叉点即停止试验并确定每组患者例数。分别计算Cp50 值。（3）肌阵挛的发生率及严重程度［5］：记录并统计肌阵挛的发生率及严重程度。肌阵挛的严重程度采用Doenicke 分级法：未出现肌阵挛为0级；身体某一部位或手指的轻微运动为1级；一处肌肉群或两块不同肌肉运动为2级；两块及以上肌肉的强烈挛缩为3级。

1.4 统计学处理 所收数据由SPSS 26.0 统计学软件进行分析统计。计数资料（肌阵挛的发生率）以（百分率）表示，行χ2检验。计量资料（MAP 值、HR值、Cp50 值）以（±s）表示，应用独立样本t检验。P＜0.05。则认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组患者一般资料比较 四组患者的年龄、BMI等一般情况差异无统计学意义，具有可比性（P＞0.05）。见表1。

表1 患者生命体征比较(±s)

表1 患者生命体征比较(±s)

注：与本组T0比较，*：P＜0.05；与ME组比较，#：P＜0.05。

ME组FE组MR组FR组60 59 56 55 T0 T1 T2 T0 T1 T2 T0 T1 T2 T0 T1 T2 93.25±7.89 75.36±6.44*70.36±6.38*89.35±8.59 76.38±7.56*65.35±6.21*90.67±8.36 77.35±7.85*70.35±6.98*85.46±9.14 78.28±8.76*72.16±7.96*81.35±9.26 77.56±7.38 71.24±7.03#78.36±8.45 75.45±7.34 70.33±7.21#76.34±7.46 75.15±7.21 74.76±7.32 76.89±8.01 75.96±7.96 74.67±7.48

2.2 患者Cp50 值比较 ME、FE、MR、FR 四组患者Cp50 值 分 别 为（0.12±0.04）、（0.11±0.05）、（0.14±0.03）、（0.17±0.04）mg/kg，其中MR、FR 组Cp50 值显著高于ME、FE 组（P＜0.05），ME、FE 组Cp50 值无明显 差 异（P＞0.05），FR 组Cp50 值 高 于MR 组（P＜0.05），差异有统计学意义。

2.3 患者肌阵挛发生率及严重程度比较 MR、FR组患者肌阵挛的总发生率及严重程度与ME、FE组相比均明显降低，且FR组低于MR组（P＜0.05）。见表2。

3 讨论

依托咪酯是一种对循环系统影响小的药物，肌阵挛是其主要的副作用之一，主要体现在四肢不自主的运动［5］。依托咪酯所致的肌阵挛会引发肌痛，使机体能量消耗增加，血浆钾离子浓度改变，饱食患者肌阵挛可增加返流和误吸的风险，也可致眼内压增加，心脏电复律时由于肌肉运动而影响心电图的观察。目前，国内外关于肌阵挛的研究主要集中于预先给药，阿片类药物瑞芬太尼可在一定程度上预防依托咪酯所致的肌痉挛［6］。然而，目前有很多研究表明，阿片类药物及丙泊酚药效学上都有明显的性别差异［7-9］，很多药物的不良反应也存在男女差别。很少有人关注依托咪酯所引起的肌阵挛有无性别差异以及麻醉前使用相关药物来预防肌阵挛时是否需要根据性别调整剂量。因此，本研究探讨瑞芬太尼预防依托咪酯所致肌阵挛的性别差异。

表2 患者肌阵挛发生率及严重程度比较

依托咪酯引起肌阵挛的机制目前尚不清楚，可能由于脊髓水平被抑制或是由于大脑皮质被抑制而皮下结构脱抑制所致。也可能与脑内黑质、纹状体等部位的内源性多巴胺竞争多巴胺受体，产生竞争性抑制作用，从而出现类似于内源性多巴胺减少的症状，表现为肌阵挛。有研究证实，预先应用镇静镇痛药物，如咪唑安定、芬太尼等药物可以降低依托咪酯所引发的肌阵挛的的发生率。本次实验结果显示，诱导后，四组患者MAP 较诱导前均下降（P均＜0.05）。ME、FE组均在T2时较T0、T1时间点HR下降显著（P＜0.05），可能与追加丙泊酚剂量相关；MR、FR组T0、T1、T2时间点HR 值无明显差异（P＞0.05）。结果表明，预先给予小剂量瑞芬太尼，可减少MAP 及HR的波动幅度，更有利于血液动力学的稳定。其可能的原因是，阿片类药物可抑制血管运动中枢，同时促进组胺释放，扩张外周血管，可对患者的心血管系统进行调节，使MAP、HR值趋于稳定［10］。Cp50值即半数有效剂量值，是每组患者注射依托咪酯后50%出现肌阵挛的依托咪酯的剂量。本次实验结果显示，MR、FR 组Cp50 值 显 著 高 于ME、FE 组（P＜0.05），ME、FE组Cp50值无明显差异（P＞0.05），FR组Cp50值高于MR组（P＜0.05）。本研究中MR、FR组患者均预先给予小剂量阿片类镇痛药瑞芬太尼，结果显示，与ME、FE 组相比，肌阵挛的发生率明显降低，与理论结果一致。其原因可能是预先给予小剂量阿片类镇痛药可增强依托咪酯的镇静催眠作用，同时抑制中枢神经系统，使肌阵挛的发生率大大降低。本次实验结果中FR 组与MR 组相比，肌阵挛的发生率及严重程度显著降低，表明女性女性患者对瑞芬太尼抑制依托咪酯所致肌阵挛作用更敏感。其原因可能是男性和女性由于在器官生理和身体结构上不同，男女体内激素分泌、脂肪分布等也存在差异［11］。瑞芬太尼属于脂溶性药物，女性体内的脂肪在数量上多于男性，从而影响脂溶性药物在体内的分布。女性患者体内瑞芬太尼与蛋白的结合率较男性高，因此，对依托咪酯所致的肌阵挛抑制作更强，时间更持久。

综上所述，在诱导期，小剂量预注瑞芬太尼可降低依托咪酯所致的肌阵挛发生率及严重程度，且女性患者对瑞芬太尼抑制依托咪酯所致肌阵挛作用更敏感。