平衡癌症病人中阿片类药物镇痛与非医学目的使用的风险

疼痛是癌症病人最常见和最痛苦的症状之一。临床证据支持使用阿片类镇痛药作为癌痛的金标准，但它们的益处必须与潜在的并发症进行仔细权衡。一些使用阿片类药物治疗疼痛的病人进行非医学目的的阿片类药物使用时 (NMOU)，这可能导致病人或其他人出现不良反应、用药过量甚至死亡。多年来，在美国和其他国家过量的使用阿片类药物受到关注，医学界、政府机构和其他利益相关者正努力寻找解决方法。新的数据表明，癌症病人也有发生NMOU的风险。在本综述中，探讨了阿片类药物在管理癌症相关疼痛中的作用、NMOU和物质使用障碍 (SUD) 的风险以及实现两者之间正确平衡的方法，以确保安全使用阿片类药物。

一、阿片类药物治疗癌症相关疼痛

吗啡因其更常见、更容易获得的特点，被认为是阿片类药物的原型和癌痛的首选药物，但其不一定更有效。事实上，多项随机对照试验发现，吗啡和其他阿片类药物在镇痛和不良反应方面没有显著差异。丁丙诺啡因其部分激动活性已引起关注，即在较高剂量基础上，继续追加剂量，不良反应可能随之增大而镇痛却有限。一些研究发现这种药物在慢性癌痛的管理中是安全有效的，建议将其作为标准药物（如吗啡、羟考酮和芬太尼）的替代药物。

1.剂型和途径

临床证据表明速释和缓释阿片类药物在缓解疼痛方面无实质性差异。

2.不良反应

阿片类药物的不良反应包括便秘、恶心、呕吐、瘙痒、镇静作用、神经毒性、呼吸抑制。当使用其他药物（如抗组胺药、抗焦虑药）同时治疗时，可能导致阿片类药物中毒。因此，此类药物必须被识别、剂量最小化甚至是停用。

3.节省阿片类用量的辅助药物

辅助镇痛药包括抗惊厥药（如阿米替林和加巴喷丁），被认为特别适用于神经病理性疼痛。与阿片类药物同时使用时，必须谨慎逐渐增加剂量，以防止加重中枢神经系统的不良反应。令人遗憾的是，因研究证据中存在大量操纵和虚假报道、方法存在重大缺陷，导致加巴喷丁疗效被人质疑。因此，临床医师应该意识到需慎重使用加巴喷丁治疗神经病理性疼痛，其需要更多的研究以更好地确定该药的疗效和安全性。其他措施（如二膦酸盐或放射治疗）对骨转移的病人是非常有效的。NSAID和对乙酰氨基酚若没有禁忌证，则可作为骨痛病人减少阿片类药物用量的辅助药物。

二、物质使用障碍的病理生理学

病人通过增加阿片类药物剂量，试图在大脑边缘系统中招募越来越多的 MOR。随着时间的推移，最终发展为 SUD 的病人增加阿片类药物的摄入，不仅是为了维持奖赏效应（正强化），也是为了防止烦躁不安的感觉，并非为了恢复正常状态（负强化）。最近，越来越多学者呼吁支持使用中立、准确和尊重的术语，避免使用容易引起耻辱和妨碍病人接受帮助的术语。这些术语可能对病人的感知方式产生负面影响并减少其获得治疗的概率。有人提出了一些替代术语来替代这些看似带有贬义的术语。因此，只要有可能，建议使用术语 NMOU 而不是“滥用”、“误用”或“异常行为”。另外，建议使用SUD而不是“成瘾”，使用“阿片受体激动剂治疗”而不是“成瘾治疗”。NMOU相关行为包括看似“正常”的阿片类药物依从行为到明确的SUD，而许多病人正处于这两个极端之间。只有当符合某些特定标准时，NMOU行为的病人才能被诊断为SUD。SUD由11项诊断标准定义，涵盖4个主要领域：自制力受损的证据、社会功能损害、使用风险和药理学标准。SUD可分为轻度（2～3项标准）、中度（4～5项标准）或重度（≥6个标准）。

三、阿片类药物流行

NMOU和SUD是全球性问题，根据地理位置不同发生频率各不相同。国际麻醉品管制局 (the International Narcotics Control Board on global opioid use) 2017 年关于全球阿片类药物使用情况的报告发现，美国的阿片类药物人均消耗量高于世界上任何国家。20 世纪 90 年代，一些文献表明非癌痛病人中NMOU和SUD的发生率较低。随后权威的疼痛组织和制药公司开始支持长期使用阿片类药物治疗非癌性疼痛。美国医疗机构评鉴联合会(the Joint Commission) 发布了标准，强调疼痛治疗的重要性，同时联邦州医学委员联合会和药品执法局 (the Federation of State Medical Boards and the Drug Enforcement Agency) 也鼓励阿片类药物处方自由化，对阿片类处方者的监管审查力度减小。因此，医师和医院管理人员为达到疼痛管理基准，导致阿片类处方率增加。2016年在美国有330 万12岁或12岁以上的儿童误用处方镇痛药，这个数字仅次于大麻使用者，占特殊药物使用者的第二位。

在过去的十年中，美国与阿片类药物相关的死亡人数大幅增加。根据美国疾病控制与预防中心(CDC) 报告，2016年阿片类药物过量死亡比1999年高出5倍，并发布了专门强调安全阿片类药物处方规范的疼痛管理指南。

四、非医学目的使用阿片类药物的风险评价

1.初步筛选

癌症病人患NMOU的风险可能高于以往所认知的。已确定某些风险因素与NMOU和SUD的发生相关，如年龄较小（< 45岁）、男性、个人或家族心理健康史或SUD、饮酒和吸烟。然而，没有一个单独的危险因素或一组危险因素能独立地预测有NMOU危险的病人。因此，需要多种工具结合。CAGE (the Cut down， Annoyed， Guilty and Eyeopener) 问卷是一种流行的经验证的筛查工具，已被广泛评价用于检测过度饮酒——NMOU的重要风险因素。SOAPP (the Screener and Opioid Assessment for Patients with Pain) 问卷包括与病人药物使用史、药物相关行为以及对药物的精神和神经需求相关的问题。用于预测NMOU的其他常用风险评估工具，包括阿片类风险工具ORT (the Opioid Risk Tool)、DIRE (the Diagnosis， Intractability， Risk and Efficacy)清单、COMM (the Current Opioid Misuse Measure)和 PMQ (the Pain Medication Questionnaire) 量表，监测已经接受阿片类药物的且有可能发生 NMOU的病人。比较了三种风险评估工具和心理学专家领导的半结构化临床访谈来预测 NMOU：临床访谈(77%) 的敏感性最高，其次是SOAPP修订版 (72%)、ORT (45%)和DIRE (17%) 量表。一项系统性综述也发现，SOAPP和PMQ 能最能预测NMOU，而COMM是最能识别当前状态为NMOU的量表。

2.持续监测

在癌症相关疼痛病人中使用安全阿片类药物处方的循证建议有限。ASCO 已经制定了在癌症病人中管理疼痛的指南。National Comprehensive Cancer Network 发布了管理成人癌症相关疼痛的指南。现有的证据支持普遍的预防方法，包括使用初试普遍地使用风险评估工具（如SOAPP）和CAGE-AID问卷评估所有使用阿片类药物治疗的癌痛病人，以确定其风险水平。那些被确定为NMOU高风险的病人需要加强监测。在开始阿片类药物治疗前，临床医师应告知病人与阿片类药物治疗相关的潜在风险、获益、替代治疗和可能的不良反应，并教育病人如何安全使用阿片类药物、储存和停药策略。阿片类药物具有较长的有效期，未使用的样本在其标示的有效期后多年仍可保持足够的效力而产生危害。阿片类药物的选择、初始剂量和随后的增加剂量应根据病人的个体情况进行，如疼痛强度水平和是否存在肾或肝功能障碍。NMOU通常通过观察某些与阿片类药物相关的病人行为，或在尿液药物检测 (UDT) 或处方药监测计划 (PDMP) 等其他措施的协助下进行检测。

3.与阿片类药物使用的行为

不存在明确的NMOU金标准行为或明确定义的NMOU诊断标准。某些行为，如“使用阿片类药物产生欣快感”或注射口服制剂，强烈提示NMOU。这些发现表明，当病人频繁要求比预期提前再次使用阿片类药物时，临床医师应特别警惕。临床医师应继续进行监测，以检测阿片类药物治疗过程中病人行为的任何变化，因为阿片类药物对NMOU的依从性偏离可能很细微，容易遗漏。在表现出NMOU相关行为的晚期癌症病人中，治疗目标应主要集中于减轻伤害，优化身体、情绪和认知功能，因为由于发病率高和预期寿命短，可能无法实现完整的行为转变。另一方面，在接受治愈性治疗的少数病人中，如果继续表现出NMOU行为，可能需要更积极的管理策略，包括转诊至SUD专家。

4.处方药监测项目(PDMPs)

PDMPs已在北美、澳大利亚和欧洲部分地区实施，这些项目收集关于受控物质的处方者和药物分发信息，在安全的电子数据库中对其进行分析，并将数据提供给授权用户，包括处方者、监管委员会和执法机构。PDMPs揭示病人接受阿片类药物处方的时间和地点以及处方者，同时对多处寻求阿片类药物或在不同药房填写多个处方的病人进行识别。目前，美国所有州都有某种形式的PDMPs。PDMPs是通过加强临床决策、改善阿片类药物处方行为和抑制药物转移，缓解NMOU的有效方法。

5.尿液药物检查(UDT)

常规临床实践中使用了两种主要类型的 UDT：筛查试验和确诊试验。尽管 UDT 在门诊肿瘤病人中使用，由于其使用时间和频率尚未标准化，因此在该病人人群中使用相对不足。

五、非医学目的的阿片类药物使用管理

通常为解决NMOU而实施的措施包括以下内容：明确用药不依从应采取的必要步骤、缩短再用药随访的间隔时间以确保更频繁和更警惕的监测、限制再用药的阿片类药物剂量，可能时停用阿片类药物，并转诊至疼痛或姑息治疗、心理健康或药物成瘾专家进行共同管理。

1.阿片类药物特征

研究发现某些阿片类药物相关特征或特征可影响NMOU和过量的风险，包括阿片类药物或化合物、剂型、预期给药途径、剂量和阿片类药物摄入的时间。

2.阿片类药物

在一项随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究中，在8例已知患有SUD的病人中比较了静脉注射芬太尼、羟考酮、吗啡烷、丁丙诺啡和海洛因的NMOU可能性，除了丁丙诺啡组中滥用可能性较低外，其余所有阿片类药物中均发现了相似的作用。所有阿片类药物均导致滥用倾向量表的评分呈现统计学显著性、剂量相关性增加。他喷他多是一种兼具μ受体激动剂特性和去甲肾上腺素再摄取抑制特性的阿片类药物，其多项滥用倾向结局指标显示了相对较低但仍存在潜在滥用倾向。这些结果表明，滥用倾向是所有可用阿片类镇痛药的普遍现象，并且随着阿片类药物剂量的增加而增加。

3.阿片类药物剂量

临床医师应选择最小有效剂量的阿片类药物，以产生所需的镇痛作用，且不良反应少或无不良反应。CDC非癌痛指南推荐临床医师避免将阿片类药物增至每日＞ 90 mg。

4.阿片类制剂

与短效制剂相比，速效的致死性和非致死性药物过量的风险增加，尤其是在治疗的前2周。因此，这些阿片类药物的起始和逐渐增加剂量应根据个体情况高度个性化。缓释阿片类镇痛药可以考虑用于稳定的慢性癌痛和NMOU病人。

抗滥用阿片类制剂 (ADFs) 在通过这些途径使用时，通过注射或鼻吸降低药品的奖赏性，降低了NMOU 的可能性。其抗滥用特性包括：使用物理和化学屏障；防止咀嚼、压碎、切割或使用溶剂进行化学提取；阿片激动剂与拮抗剂联合使用；添加厌恶成分，使其在通过替代途径进行注射和给药时令人不适；使用特殊给药方法；需要化学或酶促作用的新分子实体或前体药物。

5.给药途径

与口服和经皮给予阿片类药物相比，吸入和注射的阿片类药物进入血液和穿过血脑屏障的速度更快，起效更快。

6.阿片类药物摄入的时机

在阿片类药物治疗的早期或阿片类药物耐受性丧失后，病人发生阿片类药物过量的风险增高。因此，有NMOU和SUD病史的病人在戒断一段时间后极易过量用药，因为尽管他们可能仍然对阿片类药物有持续的需求，但他们已经失去了以前保护他们免于镇静和呼吸抑制的耐受性。通常在停用阿片类药物后数天内出现阿片耐受丧失，而与NMOU和SUD相关的对阿片药物的渴求却可持续数月至数年。

7.苯二氮䓬类药物和辅助镇痛药

在美国，苯二氮䓬类与阿片类药物同时使用与阿片类药物相关死亡风险增加相关，并导致高达三分之一的致死性阿片类药物过量。这两类药物可协同作用，增加镇静和呼吸抑制风险。阿片类药物和加巴喷丁也被发现与阿片类药物相关死亡的剂量依赖性较之单独使用阿片类药物显著增加。癌症病人有可能暴露于此类风险，因为他们经常因焦虑等状况而接受苯二氮䓬类药物、神经病理性疼痛的加巴喷丁类药物。在这种情况下，应尽可能减少、停用这些药物或用其他药物替代，如奥氮平治疗焦虑、度洛西汀治疗神经病理性疼痛，因为未报告这些替代药物与阿片类药物联用时与死亡率增加相关。治疗癌症相关疼痛病人，尽可能考虑辅助镇痛药，其有时可减少阿片类药物用量。阿片类药物处方的大部分指南鼓励临床医师优化非阿片类和辅助镇痛药的使用。

8.纳洛酮共同处方

用于逆转阿片类药物过量的短效阿片受体拮抗剂纳洛酮有益于存在NMOU风险的病人。在一项纳入了1 985例接受长期阿片类药物治疗疼痛的病人的非随机干预性研究中，接受纳洛酮处方的受试者在治疗后6个月内每月的阿片类药物相关急诊就诊次数较之未接受者减少了47%。治疗1 年后就诊次数较之未接受者减少63%。CDC建议对于有药物过量史或 SUD 史的病人以及需要大剂量阿片类药物（吗啡等效中位日剂量每日≥50 mg）或同时接受苯二氮䓬类药物治疗的病人，可考虑联合使用纳洛酮。

9.其他重要治疗

异常的精神状况（如人格障碍、抑郁和焦虑）在存在SUD病史的病人中非常常见。在初始和随后对病人进行的评估应涉及对任何潜在的共病精神疾病的综合评价和治疗。这些疾病的治疗可提高SUD痊愈的机会，并有助于将复发的可能性降至最低。

10.共同管理的专科医师转诊

一旦在癌症病人中检测到NMOU，这些病人的护理就会变得复杂和密集，需要跨学科的方法来解决多种潜在的生物医学和心理社会需求。因此，这些病人应转诊至相关专家，在门诊实施专门的跨学科团队干预，以规范对NMOU相关行为的癌症病人的护理。他们在与病人就诊前见面并讨论病人病例，制订计划。然后，在临床访视的某一时刻与病人共同讨论与阿片类药物使用相关的问题，并审查治疗目标和预期以及潜在风险和替代治疗。必要时将采用某些措施，如限制阿片类药物的剂量，并转换为非阿片类镇痛药或非药物干预。干预后，NMOU相关行为的频率显著降低，从干预前的每月中位数3降至干预后的每月0.4 (P< 0.0001)。尽管疼痛强度保持不变，阿片类药物的使用却显著下降，从第一次干预访视时的吗啡每日等效剂量中位数为165 mg，下降到最后一次临床随访时的每日 112 mg(P= 0.02)。

六、临终前的处方阿片类药物

临终姑息治疗的目标之一是在控制疼痛的同时，保持身体心理社会功能。尽管监测NMOU可能被认为是侵入性的和不适当的，但必须遵循安全使用、储存和处置阿片类药物的过程，以防止这些高度易感病人及其家族成员的进一步NMOU。此外，家庭成员和护理人员越来越多地参与临终病人的护理，导致其获得和暴露于大量阿片类药物的机会增加。

阿片类药物过量流行后，已呼吁临床医师重新评估并慎重对待临终病人的阿片类药物处方。在美国弗吉尼亚州的临终关怀机构中进行的一项调查发现，在这些临终关怀机构中，只有44%和30%的临终关怀机构分别有关于对病人和家庭成员进行NMOU筛查的政策。建议临床医师注意到该类病人人群的独特需求，同时采取必要的措施保证阿片类药物处方的安全性，并确保合理使用阿片类药物以缓解顽固性症状。

七、结论

临床证据支持使用阿片类镇痛药治疗癌症相关疼痛。然而，在美国和其他国家，阿片类药物过量使用现象使得出现NMOU的频率变得越来越高。医务人员可通过强化教育、持续监测、及时识别和适当管理NMOU、优化风险-获益比，以支持阿片类药物的安全使用。大多数临床医师可通过转化和临床研究获得新药。遗憾的是，目前用于治疗癌痛的大多数阿片类药物是在80～220年前开发的，并没有实质性的进展来取代这些百年的药物和研发出相对安全的药物替代品。