百令胶囊联合水化疗法预防经皮冠状动脉介入术后造影剂肾病的临床研究

曹俊达，王琦，高灵，刘海龙，杨志超，邹家旺

（江西省九江市第一人民医院心内科，九江332000）

《中国心血管健康与疾病报告2020概要》[1]显示：我国现患冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）人数达1139万，且还在不断攀升。经皮冠状动脉介入术（Percutaneous Coronary Intervention，PCI）治疗冠心病患者最行之有效的再灌注方法，这过程中必须使用的含碘造影剂，在其经肾代谢排出过程中会诱发急性肾损伤，导致造影剂肾病（Contrast Induced Nephropathy，CIN）。CIN的发生率为7%～15%，且死亡率高达30%以上[2-3]。CIN患者的远期预后往往不良，会增加患者的住院天数、住院频率和死亡率。目前，针对CIN的预防虽然有多种临床方法，如水化疗法是公认较为肯定的预防策略，但仍无法达到理想状态。随着国内外预防CIN的药物临床研究的开展，尤其是近几年中医药在预防CIN方面取得的不错成就，多种中药制剂[4]研究证实在预防冠状动脉介入术后CIN有一定的疗效，但百令胶囊在此方面的研究和报道却较少。本研究通过在常规水化疗法的基础上增加百令胶囊口服，以期观察经皮冠状动脉介入术后CIN的发生率、SCr、BUN、eGFR等指标变化情况，从而明确中成药——百令胶囊在预防经皮冠状动脉介入术后CIN的临床疗效及安全性，为临床应用提供理论依据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年1月至2021年11月在我院心血管内科行PCI治疗的112例住院患者为研究对象。男性75例，女性37例，年龄50～87岁，平均（70±15.3）岁。对照组和观察组患者在年龄、性别、吸烟、高血压病、2-型糖尿病、造影剂用量、植入支架个数等基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。纳入标准：所有患者符合《中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)》PCI适应症；行PCI术治疗并达到预期效果（靶血管术后即刻狭窄＜20%且无严重并发症）；具有良好的依从性，自愿完成全部诊疗内容。排除标准：既往有行PCI、肾脏切除（单侧、双侧）病史患者；急性心肌梗死患者；近1月内曾使用过含碘造影剂、肾毒性药物患者；心功能III-IV级、严重肾功能不全、透析患者；含碘造影剂过敏患者。

表1 两组患者的基线特征比较

1.2 治疗方法 将112例患者按随机数字表法分为观察组(百令胶囊联合水化疗法组)和对照组(单纯水化组)各56例。两组患者均严格按照《中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)》进行标准化（包括但不限于抗栓、调脂、抑制心室重塑、减少心肌耗氧等）和依据病情需要予以血压、血糖的治疗。两组患者均在PCI术前12 h开始进行静脉泵入0.9%氯化钠溶液1 mL（kg-1·h-1）。术中尽量以桡动脉途径，将指引导管吻合至病变冠脉口，再送入合适球囊预扩张病变段，选择植入合适支架/药物球囊，视支架膨胀采取必要时支架内后扩。所有患者均使用非离子型二聚体碘对比剂碘克沙醇造影剂（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字：H20203432，规格：100 mL∶65.2 g）。术后继续给予0.9%氯化钠溶液1 mL（kg-1·h-1）持续水化至术后12 h，期间鼓励患者适当饮水，保证手术当天液体入量2000 mL以上。观察组在PCI术前3 d开始口服百令胶囊（杭州中美华东制药有限公司，国药准字Z10910036，1次4粒、3次/d），术后继续服用至少3 d。密切观察并妥善处理两组患者围手术期不良反应。

1.3 观察指标 详细记录患者入院时和PCI术后2～3 d的SCr、BUN、eGFR（采用Cockcroft-Gault公式：eGFR（mL/min）=[（140-年龄）×体重（kg）×（0.85女性）]/（72×SCr））水平以及CIN发生率（CIN诊断标准采用欧洲泌尿放射学会诊断标准[8]，即PCI后SCr绝对值升高≥44.2（μmol/L）或较基线值升高≥25%）、两组患者造影剂用量（mL）、植入支架个数(个)和不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0软件对数据进行统计学分析，计量资料由（±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率[n（%）]表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者SCr、BUN、eGFR比较 入院时两组患者SCr、BUN、eGFR比较，无显著性差别（P＞0.05）；PCI术后2～3 d，百令胶囊联合水化疗法组的SCr、BUN升高要明显低于单纯水化组，eGFR的下降要低于单纯水化组，且差异均具有统计学意义(P＜0.01)，见表2。

表2 两组患者SCr、BUN、e GFR指标比较(±s)

表2 两组患者SCr、BUN、e GFR指标比较(±s)

观察组（n=56）入院时对照组（n=56） P值 观察组（n=56）PCI术后2～3 d对照组（n=56） P值Cr(μmol/L)BUN(mmol/L)eGFR(mL·min-1)87.65±11.46 6.22±0.64 72.36±6.85 88.04±10.84 6.41±0.91 73.09±6.92 0.85 0.20 0.58 105.29±11.38 7.89±0.88 63.25±0.58 116.38±13.05 8.92±0.93 60.25±0.84 0.00 0.00 0.00

2.2 两组患者CIN发生情况比较 在PCI术后，发生CIN的患者共有10例，CIN总发生率为8.93%。其中有2例CIN发生在观察组，发生率为3.57%，有8例CIN发生在对照组，发生率为14.29%，且具有统计学差异(P＜0.05)，见图1。

图1 观察组与对照组CIN发生率

2.3 两组患者安全性比较 对照组有3例、观察组有4例患者出现桡动脉少量渗血，经拧紧压脉器和延长压脉器压迫时间后渗血停止。对照组有1例患者PCI术后出现解小便困难，行导尿管留置导尿术，第二天顺利拔除导尿管。两组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨论

由于不健康的饮食、缺乏体育锻炼、不良生活习惯的流行，我国冠心病病患者人数达1139万，并还在呈指数增长[1]，。冠心病的介入治疗依赖于造影剂的显影，其是造成医源性肾损害的重要因素，同时也成为院内医源性急性肾损伤的第3位病因[5-6]，CIN的发病率随着冠心病介入治疗的普遍时有发生。国内外很多研究团队对CIN进行了大量研究，花费了巨大的人力、物力和财力，部分研究团队也取得了一定的成就，但收效甚微。

目前，CIN的发病机制尚未完全明确，有学者研究[7]认为，CIN出现的机制可能与造影剂对肾小管上皮细胞毒性和诱导肾血管强烈收缩而引发的肾脏缺血损伤或细胞凋亡相关。水化疗法是目前普遍认可且简单易行的有效预防办法之一。水化疗法的有效机制可能与冠脉介入术前水化能纠正临床隐性脱水，术后水化能减少造影剂所引起的渗透性利尿，并且能拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统，抑制肾脏血管收缩，增加PCI术后尿量，以达到加速造影剂排出的目的，从而降低造影剂对肾小管细胞的毒副作用[8]。尿水钠排泄的增多，肾小管-肾小球反馈的减少，进一步有效地阻止肾小管的阻塞。尿量的增加还可通过增加前列环素（PGI）的形成，从而起到抗血小板和舒张血管作用，它的合成增加可减少血栓形成。这也从机制上解释了水化疗法为什么能够有效地预防CIN的发生。既往有研究显示：在进行一定干预时，使用造影剂后首个24内，患者的SCr水平不是呈现上升，反而是呈现下降趋势，进一步研究揭示了与PGI有着共同前体环内过氧化物转化而来的前列腺素E(PGE1)在此过程起到重要作用，PGE1类物质可抑制信号通路p38MAPK的激活,下调氧化应激状态下损伤所导致炎症因子的活性，抑制肾皮质组织上TNF-α、TGF-β、MMP-9、COX-2蛋白表达水平，减轻炎症损伤，保护肾功能，具有对抗造影剂诱导的肾毒性和肾缺血作用，从而保护肾脏和减轻造影剂导致的肾脏损伤[9]。

百令胶囊是由纯中药制作而成，有着与自然界中冬虫夏草所相近的物质成分，通过虫草菌丝的培育、生长、发酵，再经过现代化工艺技术手段，形成虫草菌丝粉，具有补肺肾、益精气等功效。现代药理学研究表明：冬虫夏草具有双向免疫调节功能，可刺激肾小管上皮细胞增殖，缓解肾小球硬化和间质纤维化，避免肾功能损害，能在短时间使用后就对肾小管起保护作用。这就解释了本研究当中，百令胶囊联合水化疗法组的SCr、BUN升高要明显低于单纯水化组，eGFR的下降要低于单纯水化组，差异有统计学意义(P＜0.01)。有学者提出[10]：氧化应激是PCI术后CIN发病的重要环节，PCI过程中所使用的含碘造影剂可促进肾小管上皮细胞氧自由基的产生，致使肾脏毒副作用[11]；同时通过下调肾小管上皮细胞抗氧化酶的活性，导致肾小管上皮细胞的损伤，上调脂质过氧化物水平，增加氧化应激反应及加速细胞炎性因子的形成而致使肾脏的损害[12]。百令胶囊中虫草菌丝可调节肾小管上的Na+-K+-ATP酶,促进肾小管上皮细胞产生并分泌表皮生长因子,增加肾脏免疫能力,从而促进肾小管上皮细胞损伤后再修复，这与国内外多项研究结论相一致[13]。同时，这与水化疗法中对肾小管细胞的保护作用相辅相成，相互协同，相互促进，以减轻造影剂对肾脏的损害，共同发挥肾脏保护作用。同时，虫草菌丝富含大量人体必需氨基酸(EAA)，可弥补肾脏损害后人体EAA的缺乏,改善患者营养状况,增加人体内氨基酸利用率和蛋白质的合成代谢,减少蛋白质代谢终末产物在肾脏内的堆积,从而减轻肾功能的损害，起到肾功能保护的作用。

本研究安全性显示，两组患者均有桡动脉少量渗血出现，经拧紧压脉器和延长压脉器压迫时间后渗血停止。对照组有1例患者PCI术后出现解小便困难，后行导尿术，第二天顺利拔除导尿管。两组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)，表明百令胶囊联合水化疗法预防经皮冠状动脉介入术后造影剂肾病的安全性较高。

综上所述，运用百令胶囊联合水化疗法预防经皮冠状动脉介入术后造影剂肾病的疗效确切，可以明显的减轻造影剂对患者SCr、BUN、eGFR等肾功能损害，有效的预防PCI术后CIN的发生，达到保护肾脏作用，从而减少住院天数、住院频率和死亡率，为预防CIN提供了新思路、新方法，且不良反应发生率低，值得临床推广应用。