抗骨质疏松药物预防原发性骨质疏松症患者骨折发生风险——基于贝叶斯框架的网状Meta分析

哈 娜 张新建 海 鑫

原发性骨质疏松症是以骨组织量（包括骨矿含量和骨基质成分）等比例减少，骨组织的显微结构发生退化，最终导致骨强度降低和脆性骨折风险增加的一种全身骨病，常见于绝经后妇女和老年人[1]。随着我国人口老龄化日益严重，骨质疏松症已成为严重影响中老年人群健康的慢性疾病之一。骨质疏松症最严重的后果是骨质疏松性骨折，不但是老年患者致残和致死的主要原因之一，同时亦给其家庭和社会造成沉重的经济负担，已成为不容忽视的健康问题。

对于老年骨质疏松症患者或老年伴低骨量，潜在骨折高风险的人群，建议补充钙剂和（或）维生素D 作为基础治疗措施之一，同时与抗骨质疏松药物联合应用进行治疗[2]。目前，临床用于治疗骨质疏松症的药物主要有维生素D 及其类似物，如阿法骨化醇和骨化三醇等；骨转换抑制剂包括二膦酸盐如阿伦膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸等；选择性雌激素受体调节剂如雷洛昔芬和巴多昔芬；完全人源化的IgG2 型单克隆抗体如狄诺塞麦；骨形成促进剂包括甲状旁腺素类似物如特立帕肽。

网状Meta 分析可以综合直接比较和间接比较的结果，对同一疾病的多种干预措施进行综合分析，可为临床提供更为准确和可靠的循证依据。本文采用基于贝叶斯框架的网状Meta 分析方法系统评价不同干预措施治疗原发性骨质疏松症的临床疗效，从而为临床合理用药提供循证治疗方案。

1 资料与方法

1.1 文献检索

文献检索的英文数据库包括Pubmed、Embase、Cochrane Library，中文数据包括中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台。采用主题词和自由词相结合的检索模式，检索语言为中文和英文，检索时限均为建库至2021年6月。其中英文检索的主题词主要包括Primary Osteoporosis、Postmenopausal Osteoporosis 、 Bisphosphonates 、 Alfacalcidol 、Teriparatide、Denosumab、Raloxifene、Bazedoxifene；中文检索的主题词为原发性骨质疏松症、绝经后骨质疏松症，关键词为双磷酸盐、阿法骨化醇、特立帕肽、狄诺塞麦、雷洛昔芬、巴多昔芬。文献限定为“随机对照试验（randomized clinical trial, RCT）”及“骨折发生危险（risk of fracture）”相关领域文献。

1.2 纳入标准

1）研究类型：比较不同干预措施预防原发性骨质疏松症患者骨折发生危险的RCT，语种限定为中文和英文。2）研究对象：纳入的研究对象均符合原发性骨质疏松症的临床诊断标准（我国骨质疏松症的诊断原则主要参考世界卫生组织（WHO）推荐的诊断标准并增加骨折的相关指标），主要包括绝经后骨质疏松症（Ⅰ型）患者和老年骨质疏松症（Ⅱ型）患者，其年龄、性别、病程以及病例来源均不限定。3）干预措施：不同类别抗骨质疏松药物包括维生素D 类似物阿法骨化醇；骨转换抑制剂如各类双膦酸盐药物，选择性雌激素受体调节剂，完全人源化的IgG2 型单克隆抗体；骨形成促进剂甲状旁腺素类似物以及安慰剂。研究至少包括一组上述所列药物之间的两两对比。4）结局指标：新发椎体骨折发生率、非椎体骨折发生率。

1.3 排除标准

1）其他影响骨代谢疾病（如类风湿性关节炎，恶性肿瘤）以及长期服用糖皮质激素等药物的患者。2）非前瞻性RCT，如回顾性研究、观察性研究或文献综述等。3）无明确诊断标准以及不包括相关结局指标的研究。4）试验设计存在严重缺陷的研究文献、重复发表的文献以及动物实验研究等。

1.4 文献筛选和资料提取

根据纳入与排除标准，由2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如存在分歧，通过讨论或与第三人协商解决。文献筛选时首先通过阅读文献题目和摘要进行初筛，排除不符合入选标准的文献。对于可能符合纳入标准的文献或摘要信息不足难以判断的文献，通过进一步阅读全文判定是否纳入。资料提取内容包括：1）纳入研究的基本信息：包括研究题目、第一作者、发表年份和发表杂志等。2）研究对象的基线数据：包括患者例数、年龄、性别、疾病分型。3）治疗方案和相关结局指标等。4）用于偏倚风险评价的关键要素。

1.5 纳入研究的偏倚风险评价

依据Cochrane 系统评价员手册（5.1.0 版）的方法学质量评价标准，对纳入研究进行偏倚风险质量评价。以随机、盲法、失访/退出、分配隐藏和基线可比性5 项指标作为评价标准。其中随机、盲法和失访/退出采用Jadad 评分[3]进行评估，5 分为高质量研究，3～4 分为较高质量研究，1～2 分为低质量研究。分配隐藏和基线可比性按照简单方法评价，仅作为衡量各项研究可能发生偏倚的危险程度。

1.6 统计学分析

本研究基于马尔科夫链蒙特卡洛（markov chain monte carlo, MCMC）方法进行贝叶斯网状Meta 分析。MCMC 方法主要通过Gibbs 抽样和Metropolis算法，从完全条件概率分布中抽样，从而生成马尔科夫链，通过迭代运算，最后估算出模型参数[4]。

应用WinBUG 1.4.3 软件选择Bayes 随机效应模型进行网状Meta 分析。采用4 条马尔科夫链进行模拟，迭代次数设定为50 000 次（前20 000 次用于退火以消除初始值的影响，后30 000 次用于抽样）。对于二分类变量，采用比值比（odd ratio, OR）进行计算；连续型变量采用均数差值（mean difference, MD）计算，同时计算效应量的 95%置信区间（95%confidence intervals, 95%CI）。OR值的95%CI不包含1.00 或MD 值95%CI不包含0.00 视为差异有统计学意义。通过累积概率曲线下面积（SUCRA）的排序对干预措施的治疗效果进行定量比较，累积概率曲线下面积（0%～100%）越大，表明该治疗方案成为最佳干预措施的可能性越大。

应用Stata 15.1 软件绘制网状关系图，分析中遇到两组均为0 发生事件的研究则以0.5 校正发生数[5]。采用预测区间图评价研究间的异质性，纳入的研究在同质性的前提下可以进行合并分析。如果同时存在直接比较和间接比较，通过“ifplot”命令计算不一致性因子（inconsistency factors, IF）及其95%CI，评价各闭合环的一致性，95%CI下限等于0 视为一致性较好。同时采用节点拆分法进行不一致性检验，各个分割节点比较相应P值均大于0.05，提示直接比较和间接比较之间的差异无统计学意义。对纳入研究的发表偏倚评估通过校正比较漏斗图实现。应用Stata 15.1 软件调用WinBUG 软件各干预措施的排序结果绘制累积概率排序图，同时基于SUCRA 值对结局指标进行聚类分析，得到在两个聚类指标综合评估框架下相对最佳的干预措施。

2 结果

2.1 文献检索结果

检索各数据库初检获取相关文献216 篇，通过标题和摘要的初筛以及阅读全文的复筛，最终纳入57 项RCT 研究，均为英文文献。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献基本特征与偏倚风险评价结果

按照干预组数量进行拆分，57 项RCT 研究中54 项为2 臂研究，3 项为3 臂研究。所纳入的RCT研究共涉及9 种干预措施，包括3 种二膦酸盐，分别为阿伦膦酸钠、利塞膦酸钠和唑来膦酸；2 种选择性雌激素受体调节剂雷洛昔芬和巴多昔芬；维生素D类似物阿法骨化醇，完全人源化的IgG2 型单克隆抗体狄诺塞麦，甲状旁腺素类似物特立帕肽和安慰剂。57 项研究共纳入87 044 例原发性骨质疏松症患者，年龄为51.6～79.5 岁。所有研究均报告试验组与对照组患者年龄、性别、病程及疾病严重程度比较差异无统计学意义。纳入研究的基本特征见表1。

按照Jadad 量表对纳入文献进行质量评价（表1），文献的总体质量较高，高质量研究（42.11%）和较高质量研究（45.61%）共计占87.72%，低质量研究仅为12.28%。其中有66.67%、54.39%、85.96%和73.68%的文献分别报告了随机方法、分配隐藏、盲法实施和失访情况。

表1 纳入文献基本特征及质量评价

续表1

2.3 证据网络图

新发椎体骨折发生风险的研究共计51 项RCT，其中49 项为2 臂研究，2 项为3 臂研究，涉及上述9 种干预措施。非椎体骨折发生风险的研究共计41 项RCT，其中39 项为2 臂研究，2 项为3 臂研究，亦涉及上述9 种干预措施。各结局指标网状Meta 分析干预措施之间的证据网络图分别见图2～3。

图2 椎体骨折9 种干预措施证据网络

2.4 网状Meta 分析结果

图3 非椎体骨折9 种干预措施证据网络

2.4.1 新发椎体骨折共纳入51 个RCT，74 854 例患者。网状Meta 分析结果显示：与安慰剂比较，除阿法骨化醇（OR=1.18，95%CI：0.73～1.51）外，其他7 种干预措施均可降低新发椎体骨折发生风险，7 种干预措施新发椎体骨折发生率均低于安慰剂，差异有统计学意义。其中，唑来膦酸（OR=0.26，95%CI：0.19～0.36），特立帕肽（OR=0.31，95%CI：0.21～0.46）和狄诺塞麦（OR=0.31，95%CI：0.24～0.40）预防椎体骨折效果最为显著。与阿法骨化醇比较，除安慰剂（OR=0.84，95%CI：0.52～1.37）外，其他7 种干预措施新发椎体骨折发生率均低于阿法骨化醇，差异有统计学意义。其中，唑来膦酸（OR=0.22，95%CI：0.13～0.39），特立帕肽（OR=0.26，95%CI：0.14～0.49）和狄诺塞麦（OR=0.26，95%CI：0.15～0.45）对比阿法骨化醇效果最为显著。此外，唑来膦酸、特立帕肽和狄诺塞麦3 种干预措施椎体骨折发生风险均低于利塞膦酸钠、阿仑膦酸钠、雷洛昔芬和巴多昔芬，差异有统计学意义。其他两组间比较差异无统计学意义。见图4。

图4 椎体骨折发生率网状Meta 分析结果[OR(95%CI)]

2.4.2 非椎体骨折共纳入41 个RCT，71 376 例患者。网状Meta 分析结果显示：与安慰剂比较，利塞膦酸钠（OR=0.70，95%CI：0.54～0.89），唑来膦酸（OR=0.77，95%CI：0.63～0.93）和阿仑膦酸钠（OR=0.80，95%CI：0.68～0.95）非椎体骨折发生率均低于安慰剂，差异有统计学意义。并且利塞膦酸钠非椎体骨折发生风险低于雷洛昔芬（OR=0.76，95%CI：0.58～0.99），差异有统计学意义。此外，与安慰剂相比较，特立帕肽和狄诺塞麦均可降低非椎体骨折的发生风险（OR＜1），但差异无统计学意义。其他两组间比较差异无统计学意义。见图5。

图5 非椎体骨折发生率网状Meta 分析结果[OR(95%CI)]

2.4.3 不同干预措施的疗效排序基于贝叶斯理论的MCMC 法，采用随机效应模型分别针对9 种干预措施预防椎体骨折和非椎体骨折发生风险进行统计学分析。绘制不同干预措施的累积排序概率图（图6～7），以SUCRA 值预测各干预措施的疗效排序。SUCRA 值越大，发生椎体骨折和非椎体骨折的风险越小。累计概率排序结果显示：9 种干预措施降低椎体骨折发生风险的疗效排序：唑来膦酸（94.2%）＞特立帕肽（84.9%）＞狄诺塞麦（83.1%）＞阿仑膦酸钠（51.5%）＞利塞膦酸钠（47.4%）＞雷洛昔芬（42.3%）＞巴多昔芬（34.0%）＞安慰剂（9.3%）＞阿法骨化醇（3.4%）；9 种干预措施降低非椎体骨折发生风险的疗效排序：利塞膦酸钠（76.5%）＞特立帕肽（73.2%）＞唑来膦酸（61.7%）＞狄诺塞麦（55.8%）＞阿仑膦酸钠（53.6%）＞阿法骨化醇（50.1%）＞巴多昔芬（37.3%）＞雷洛昔芬（28.1%）＞安慰剂（13.6%）。

图6 不同干预措施降低椎体骨折发生风险累积概率

图7 不同干预措施降低非椎体骨折发生风险累积概率

2.4.4 聚类分析本研究针对同时报道降低椎体骨折发生风险和降低非椎体骨折发生风险两项主要结局指标的9 种干预措施，基于SUCRA 值釆用聚类分析方法对其进行聚类分析，评估相对最适宜预防原发性骨质疏松症骨折发生风险的治疗方案。聚类排序如图8 所示，9 种干预措施根据其降低椎体骨折发生风险和非椎体骨折发生风险的综合评估，被聚类分析成5 大类，分别以不同的颜色表示，右上角的3 种药物特立帕肽、唑来膦酸和狄诺塞麦在综合疗效排序中占优势，其次为二膦酸盐利塞膦酸钠和阿伦膦酸钠，而安慰剂的综合疗效最差。

图8 9 种干预措施降低椎体骨折-非椎体骨折发生风险聚类分析

2.5 不一致性检验

本研究预防椎体骨折治疗的9 种干预措施形成2 个三角形闭合环（包括安慰剂vs 阿仑膦酸钠vs 雷洛昔芬与安慰剂vs 雷洛昔芬vs 巴多昔芬）；针对非椎体骨折治疗的9 种干预措施亦形成2 个三角形闭合环（包括安慰剂vs 特立帕肽vs 雷洛昔芬与安慰剂vs 阿仑膦酸钠vs 雷洛昔芬）。采用Loop 环构建不一致性检验图，各个特征性循环间IF、95%CI和循环间异质性参数τ2 见图9～10。结果显示针对椎体骨折和非椎体骨折的4 个闭合环一致性均较好，95%CI下限均包含0，表明直接比较和间接比较的效应值差异无统计学意义（P＞0.05），提示网状Meta分析结果与直接比较结果之间无明显不一致性。

图9 椎体骨折不一致性检验

同时釆用节点分割法进行不一致性检验，结果见表2～3。结果显示，针对椎体骨折和非椎体骨折两项研究，各个分割节点比较，直接比较和间接比较之间的差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 椎体骨折节点分割法不一致性检验结果

表3 非椎体骨折节点分割法不一致性检验结果

2.6 异质性检验

本研究通过预测区间图对研究间的异质性进行检验，判断预测区间与不加tau2 的可信区间结果是否存在异质性。椎体骨折数据的预测区间图（图11）显示，所有研究之间的直接比较结果的可信区间和预测区间不存在异质性。非椎体骨折数据的预测区间图（图12）显示，唑来膦酸vs 安慰剂与阿仑膦酸钠vs 安慰剂两组直接比较的数据，可信区间为阳性结果（95%CI不与无效线相交），预测区间为阴性结果（95% PrI 与无效线相交），提示这两组数据存在一定的异质性；但其他各组数据之间的直接比较结果均不存在异质性。

图10 非椎体骨折不一致性检验

图11 椎体骨折预测区间图

图12 非椎体骨折预测区间图

2.7 发表偏倚检验

分别针对椎体骨折和非椎体骨折两项结局指标所纳入的研究绘制校正比较漏斗图。图13～14 显示两项研究漏斗图中的圆点几乎全部分布在95%置信区间内，且集中分布在漏斗图上方，大部分圆点对称分布于X=0 垂直线周围，说明针对椎体骨折和非椎体骨折的两项研究存在小样本效应或发表偏倚的可能性较小。

图13 椎体骨折校正比较漏斗图

2.8 敏感性分析

运用MCMC 法固定效应模型重新对数据进行统计分析并计算SUCRA 值，其排序结果与随机效应模型相同，说明本研究结果稳定性较好。

3 讨论

原发性骨质疏松症是一种与年龄增长相关的生理退行性病变，在绝经后女性和老年人中发病率较高。骨质疏松症及其引发的并发症脆性骨折在目前常见疾病中位居第7 位，严重威胁着中老年人的身体健康和生命质量，已成为全球性的公共卫生问题[63]。如何有效预防与治疗老年人的骨质疏松症，降低疾病导致的一系列危害，是目前医学界亟待解决的问题。本研究将椎体骨折和非椎体骨折发生率作为终点事件，检索不同药物之间头对头以及药物与安慰剂之间的RCT，采用贝叶斯网状Meta 分析方法评估不同干预措施预防原发性骨质疏松症患者椎体骨折和非椎体骨折的发生风险。研究中涉及的干预措施包括阿伦膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸、雷洛昔芬、巴多昔芬、阿法骨化醇、狄诺塞麦、特立帕肽和安慰剂。

网状Meta 分析结果显示，对于椎体骨折的预防，除阿法骨化醇外，其他7 种干预措施新发椎体骨折发生率均低于安慰剂，差异有统计学意义；其中唑来膦酸、特立帕肽和狄诺塞麦预防椎体骨折效果最为显著。同时唑来膦酸、特立帕肽和狄诺塞麦3 种干预措施椎体骨折发生风险均低于利塞膦酸钠、阿仑膦酸钠、雷洛昔芬和巴多昔芬，差异有统计学意义。对于非椎体骨折的预防，利塞膦酸钠、唑来膦酸和阿仑膦酸钠非椎体骨折发生率均低于安慰剂，差异有统计学意义；并且利塞膦酸钠非椎体骨折发生风险低于雷洛昔芬，差异有统计学意义。同时与安慰剂比较，特立帕肽和狄诺塞麦可降低非椎体骨折发生风险，但差异无统计学意义。基于贝叶斯理论的网状Meta 分析可对9 种干预措施降低椎体骨折和非椎体骨折发生风险的临床疗效进行排序，累积概率排序结果显示唑来膦酸预防椎体骨折疗效最好，利塞膦酸钠预防非椎体骨折疗效最好。基于SUCRA 值釆用聚类分析方法进行评估，结果显示特立帕肽、唑来膦酸和狄诺塞麦在综合疗效排序中占优势，其次为二膦酸盐利塞膦酸钠和阿伦膦酸钠，而安慰剂的综合疗效最差。通过对直接证据和间接证据进行不一致性检验显示，基于Loop 环的不一致性检验和采用节点分割法，两种检验方法结果均提示本研究不存在不一致性。同时预测区间图结果表明，针对椎体骨折和非椎体骨折的两项研究不存在异质性或研究间的异质性较小，校正比较漏斗图结果表明两项研究存在小样本效应或发表偏倚的可能性较小，敏感性分析证实结果的稳定性较好，表明本研究结果是相对稳健可靠的。

图14 非椎体骨折校正比较漏斗图

总体来讲，特立帕肽在预防原发性骨质疏松症患者骨折发生风险的作用最强，其次为双膦酸盐和狄诺塞麦，选择性雌激素受体调节剂和阿法骨化醇的效果相对较差。特立帕肽是重组人甲状旁腺素氨基端1-34 活性片段，能够动员骨钙入血，直接刺激骨形成，增加骨密度，并且能够促进骨折愈合，一直用于骨质疏松症骨折高风险人群的治疗，尤其适用于严重骨质疏松患者[64]。Hopkins 等[65]的研究发现特立帕肽、唑来膦酸和狄诺塞麦对于预防绝经后骨质疏松妇女脊柱骨折和非脊柱骨折具有最高的疗效。同时有研究表明，与利塞膦酸钠比较，特立帕肽具有潜在的相对优势，可明显降低新发椎体骨折发生的可能[66]。Ellis 等[67]针对骨折风险评估分数≥20%的绝经后妇女进行椎体骨折发生风险评价，结果显示与口服双膦酸盐相比，巴罗昔芬降低椎体骨折风险的能力较弱。国外的相关研究结论基本支持本研究结果。双膦酸盐类药物目前仍是治疗骨质疏松症的标准一线药物，在骨质疏松症的治疗上具有重要意义。其作用机制是通过抑制破骨细胞介导的骨吸收，降低骨转换和减少骨吸收，从而增加骨密度和骨组织矿化，降低骨折发生率[68]。唑来膦酸通过静脉滴注给药，是目前唯一每年给药1次的抗骨质疏松药物，因其用药间隔较长，明显提高了患者的用药依从性。2009年2月美国食品药品监督管理局（FDA）批准狄诺塞麦用于治疗绝经后骨质疏松，这也是首个被批准用于治疗骨质疏松的单克隆抗体[69]。狄诺塞麦亦属于骨转换抑制剂，可有效阻断配体与受体间的作用关系，抑制破骨细胞的生成，导致骨吸收减少，从而增强骨强度与骨密度。降低原发性骨质疏松症患者骨折发生风险仅是选择抗骨质疏松药物的一个方面，同时还需要考虑患者是否患有其他合并症、药物潜在的不良反应、用药方式以及患者的耐受性和依从性。临床医生应该综合考虑以上相关因素，从而为特定患者选择最适宜的药物。

本研究仍存在一定的局限性：1）本研究纳入的文献均为英文文献，未纳入其他语言的文献，可能存在潜在的选择性偏倚。2）目前，关于特立帕肽和狄诺塞麦相关结局的RCT 研究相对较少，得出的结果也仅是一个探索性结果，还需更多新型抗骨质疏松药物的相关研究对系统评价进行更新。3）由于部分RCT 的不良反应数据无法提取，因此本研究未能对安全性进行分析比较。

综上所述，本项网状Meta 分析初步表明，特立帕肽、唑来膦酸和狄诺塞麦相比其他抗骨质疏松药物在预防原发性骨质疏松症患者骨折发生风险的综合疗效排序中占优势，并且唑来膦酸预防椎体骨折效果最佳，利塞膦酸钠预防非椎体骨折效果最佳。但基于现有研究的缺陷，本研究的结论尚需更多干预措施、更高质量、更大样本量的RCT 进一步验证和完善。