三金片联用抗生素治疗尿路感染的Meta分析与成本-效果分析

朱龙驯 陈向凡 丰攀峰

尿路感染是成年人最常见的细菌感染性疾病之一，全球范围内每年约1.5 亿人感染[1-2]。据报道，其在医院获得性感染中占比约40%，在延长住院时间以及增加发病率及死亡率的感染中，尿路感染占比约为50%[3-4]。其可能发展为各类型疾病，甚至引起严重的后遗症，如脓毒症、肾盂肾炎、肾脏损害以及反复或持续使用抗生素引起的并发症。大多数尿路感染是由细菌引起，其中最常见的为肠杆菌、铜绿假单胞菌等。常规治疗是使用抗生素，虽然短期有一定疗效，但有一定不良反应，易耐药，并因感染复发给患者个人与家庭造成一定的经济负担[5]。此外，研究表明尿路感染患者通常因为意识到可能发生的不良反应而延迟甚至拒绝使用抗生素[6]。因此，临床上有必要探索一种疗效更佳安全性更高且具有经济性的治疗策略。

我国传统医学认为尿路感染属于“淋证”范畴，主要病机为湿热下注、膀胱气化不利[7]，因此利尿通淋、清热解毒是治疗淋证的基本原则。三金片主要成分有海金沙、金樱根、羊开口、积雪草等，具有清热利尿、解毒消痈、益肾、抗菌消炎等功效[8]。现代药理学研究显示，三金片具有广谱抗菌、抗炎、利尿、止痛等作用且不易耐药。研究证明，三金片联合抗生素治疗尿路感染时，疗效较好，不良反应少，复发率低[7]。为进一步探明三金片联合抗生素治疗尿路感染的有效性、安全性以及经济性，本研究拟采用Meta 分析与成本-效果分析的方法，为临床治疗尿路感染用药提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

对数据库中所有英、中文相关文献进行了全面搜索，数据库包括：Pubmed、Embase、Cochrane Library、中国期刊全文数据库、中文期刊全文数据库以及万方数据知识服务平台，检索时间从数据库建库至2020年11月。中文关键词：“尿路感染”“三金片”“抗生素”等；英文关键词：“Sanjin Tablets”“antibiotic”“urinary tract infection”等。

主要结局指标为临床有效率、治愈率、复发率、细菌清除率以及不良反应情况等。疗效判定标准：治愈，患者临床症状消失，实验室检查结果恢复正常；显效，临床症状显著改善，实验室检查结果未完全正常；进步，临床症状部分得到改善，实验室检查结果未完全正常；无效，患者临床症状未改善，实验室检查结果未正常。治疗有效率（%）=显效例数+有效例数/总例数×100%。细菌清除判定标准：清除，治疗后取合格标本检测显示无细菌生长；替换，治疗后原始病菌清除，但培养结果显示新病原菌感染但无临床症状；未清除，治疗后病原菌依然存在。细菌清除率（%）=清除株数/总分离株数×100%。不良反应：主要包括轻度腹泻、腹部胀气、胃部不适、头晕恶心等情况。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型临床随机对照试验。

1.2.2 研究对象确诊为尿路感染的患者。其不受国籍、种族、性别、年龄以及病程的限制。

1.2.3 干预措施对照组为抗生素单用的常规治疗组，控制组为三金片联合抗生素组，一个疗程为14 d。

1.2.4 偏倚风险评估采用Cochrane手册5.2.0 推荐的随机对照试验偏倚风险评估工具对每个研究进行独立评估。评价条目包括随机序列的产生、分配隐藏、实施者和参与者的盲法、结局评价盲法、结果数据完整性、选择性报告结果以及其他偏倚，对每一项作出“高风险”“低风险”“不确定”的判断。

1.3 排除标准

1）重复文献；2）会议论文、个案报道、综述、实验类文献；3）无法获得全文提取数据或数据缺失的文献；4）患者合并其他疾病。

1.4 诊断标准

参照尿路感染诊断与治疗中国专家共识（2015版）[9]。

1.5 资料提取

根据标题和摘要对相关文献进行了初次筛选，最后根据全文内容完成纳入研究的最终选择，所有研究步骤由两名研究人员独立进行。使用标准化数据提取表来提取以下信息：作者、发表年份、样本量、性别、年龄、干预方式以及结局指标等。

1.6 药物经济学评价

本研究使用TreeAge Pro 2011 软件构建决策树模型，进行成本-效果分析和敏感性分析。目前临床上使用左氧氟沙星片治疗尿路感染最为常见（17 篇文献），所以选用左氧氟沙星片作为代表抗生素进行下面的分析。将三金片与左氧氟沙星片联用（SL 组）治疗尿路感染的有效率以及左氧氟沙星单用（L 组）时的有效率代入决策树模型，进行成本-效果分析。

单因素敏感性分析：根据统计结果，假设三金片与抗生素联用治疗尿路感染以及抗生素单独使用治疗尿路感染的有效率变化范围点估计值上下浮动10%，三金片、左氧氟沙星片的成本变化范围为药智网数据中不同省份的药品最高零售价（表1），假设意愿支付（WTP）为1 000 元，得旋风图。

概率敏感性分析：假设尿路感染临床治疗有效率服从β 分布，控制组和对照组成本服从三角分布。根据各参数的点估计值与变化范围，采用Treeage 软件进行1 000 次2 阶蒙特卡洛模拟，验证不同概率下的结果差异。

1.6.1 决策分析模型模型结构：采用决策树模型进行成本-效果分析。决策树模型见图1。研究时限为一个疗程。

图1 决策树模型结构

有效率：检索共计35 篇文献[10-44]，基于Meta分析得出抗生素组与三金片组的加权有效率，获得有效率参数。

效果赋值：对临床疗效指标进行赋值，有效的疗效赋值为1，无效的疗效赋值为0。

1.6.2 确定成本本研究从医疗系统角度出发，成本主要包括直接医疗成本和不良反应治疗成本，由于本研究为口服药物，疗程较短，不良反应轻微，一般可自行缓解，为简化研究，所以忽略不良反应治疗成本，只考虑直接成本，即门诊药品价格。

为保证成本的统一性，药品价格以药智网（http://www.yaozh.com）检索到的最新药品价格为标准，以各地中标价的中位数进行基础分析，使用最高中标价格和最低中标价格进行敏感性分析。见表1。因目前临床上使用左氧氟沙星片治疗尿路感染最为常见（17 篇文献），所以选用左氧氟沙星片作为代表抗生素进行成本-效果分析。

表1 药品成本

1.7 统计学分析

采用Review Manager 5.4 软件行Meta 分析，两组比较的结果用森林图表示。发表偏倚分析用漏斗图描述。成本-效果分析中，基础分析使用成本-效果分析计算增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness analysis, ICER）；使用单因素敏感性分析绘制旋风图，并使用蒙特卡洛模拟进行概率敏感性分析并绘制成本-效果可接受曲线。

2 结果

2.1 Meta 分析结果

2.1.1 文献检索与筛选结果从数据库中获取了407 篇文献，剔除重复文献196 篇，阅读标题与摘要后剔除不符合要求文献57 篇，阅读全文之后剔除与本研究主题无关或分组、干预等不符合要求文献119 篇，最终选择了35 项研究[10-44]。文献筛选流程见图2。

图2 文献筛选流程

2.1.2 纳入研究基本特征本研究共纳入文献35 篇，大多数研究交代了患者年龄、性别以及样本量；干预措施略有差异，其中4 篇文献为三金片与诺氟沙星联用，17 篇文献为三金片与左氧氟沙星联用，3 篇文献为三金片与加替沙星联用，3 篇文献为三金片与头孢克肟联用，三金片与莫西沙星等7 种抗菌药物联用文献各1 篇；有13 项研究报告了不良反应发生情况。各研究的基本特征见表2。

表2 纳入研究基本特征

续表2

续表2

2.1.3 临床有效率纳入的31 项研究将临床有效率作为评价指标，各项研究之间异质性较小（P=0.09，I2=27%），采用固定效应模型进行分析。结果显示，三金片联用抗生素组临床有效率高于抗生素单独使用组，差异有统计学意义（RR=1.26（1.22～1.30），P＜0.000 01）。见图3。

图3 三金片联用抗生素组与抗生素单独使用组对尿路感染临床有效率的影响

2.1.4 临床治愈率纳入的5 项研究将治愈率作为评价指标，各项研究之间异质性较小（P=0.88，I2=0），采用固定效应模型进行分析。结果显示，三金片联用抗生素组的治愈率高于抗生素单独使用组，差异有统计学意义（RR=1.39（1.21～1.60），P＜0.000 01）。见图4。

图4 三金片联用抗生素组与抗生素单独使用组对尿路感染治愈率的影响

2.1.5 细菌清除率纳入的8 项研究将细菌清除率作为评价指标，各项研究之间无明显统计学异质性（P=0.99，I2=0），采用固定效应模型进行分析。结果显示，三金片联用抗生素组的细菌清除率显著高于抗生素单独使用组（RR=1.28，95%CI：1.19～1.38，P＜0.000 01）。见图5。

图5 三金片联用抗生素组与抗生素单独使用组对细菌清除率的影响

2.1.6 安全性纳入的13 项研究将不良反应作为评价指标，各项研究之间无明显异质性（P=0.89，I2=0），采用固定效应模型进行分析。结果显示，三金片联用抗生素组不良反应发生率与抗生素单独使用组比较差异无统计学意义（RR=0.89，95%CI：0.58～1.36，P＜0.000 01）。见图6。

图6 三金片联用抗生素组与抗生素单独使用组对尿路感染不良反应的影响

2.1.7 发表偏倚评估对临床有效率以及不良反应发生率等指标进行发表偏倚分析。见图7～8。从漏斗图可以直观看出纳入的研究均位于95%置信区间内，提示纳入研究的异质性较小。漏斗图的对称性良好，说明结果受发表偏倚的影响较小。

图7 三金片联用抗生素组与抗生素单独使用组对尿路感染临床有效率影响的漏斗图

图8 三金片联用抗生素组与抗生素单独使用组对尿路感染不良反应发生率影响的漏斗图

2.2 药物经济学分析结果

2.2.1 基础分析

1）效果：对各项研究中的有效率进行加权计算，根据计算结果，三金片联用抗生素组治疗尿路感染的有效率为93.2%，抗生素单独使用组治疗尿路感染的有效率为74.2%。因两组患者服药后的不良反应发生率较低，且症状较轻微，一般停药后可自行缓解，故在经济学评价中不予考虑。

2）成本-效果分析：两组的增量效果0.19，增量成本86.6 元，ICER 值为455.79 元，即与单用左氧氟沙星相比，三金片与左氧氟沙星联用治疗尿路感染每增加一个临床有效的患者一个疗程需多花费455.79 元，此时若WTP 阈值高于455.79 元，则三金片与左氧氟沙星联用更具有经济性。见表3。

表3 成本-效果分析结果

2.2.2 敏感性分析

1）单因素敏感性分析

对结果影响较大的参数依次是三金片与左氧氟沙星联用的有效率、三金片的成本以及左氧氟沙星单用时的有效率，而左氧氟沙星的成本对结果无影响。见图9。

图9 尿路感染治疗有效率的旋风图

2）概率敏感性分析

各分布的关键参数见表4。假设患者WTP 在0～1 000 元变化时，两种方案治疗尿路感染的可接受曲线如（图10）所示。当WTP 小于450 元时，单用左氧氟沙星成为更经济方案的概率在50%以上，当WTP 大于450 元时，联合使用三金片与左氧氟沙星成为更经济方案的概率在50%以上。

图10 两种方案治疗尿路感染的成本-效果可接受曲线

表4 有效率指标分布参数

3 讨论

尿路感染是基层医疗中较为常见的感染性疾病，其发生常与机体的免疫力密切相关，且易迁延不愈反复发作，对患者的工作与生活造成影响。临床上常使用喹诺酮类抗生素进行治疗，如左氧氟沙星等。其通过阻碍细菌DNA 的复制而发挥较强的抗菌作用，尤其对革兰阴性肠杆菌、肠球菌、厌氧菌等效果显著。应用抗生素治疗尿路感染可以缩短症状持续时间并防止尿路感染的反复发作，但因较难准确检测病原体，在治疗中多为经验用药，广泛存在抗生素滥用情况。过量或者不恰当地使用抗生素增加了不良反应和抗生素耐药的风险。

中成药三金片由金樱根、菝葜、羊开口、金沙藤、积雪草等构成，具有清热解毒、利湿通淋等功效，已有随机对照试验证明其对尿路感染具有较好的疗效，能有效改善尿频、尿急、尿痛等症状，细菌清除率较高，不易耐药且未发现明显的不良反应。本研究系统评价了三金片联合抗生素治疗尿路感染的有效性、安全性与经济性，为本单位药品采购目录的制定与调整以及药品临床合理使用提供循证依据。

纳入的研究中有31 项涉及到临床有效率指标，发现三金片联合抗生素治疗尿路感染的有效率显著高于单独使用抗生素，同时联合用药组治愈率与细菌清除率也高于对照组。说明三金片与抗生素联用具有一定的协同作用，可以增强抗菌作用。不良反应方面，三金片联合抗生素或者单独使用抗生素可见少量轻度胃肠道反应，均可在停药后自行缓解，因此两种方案均具有较好的安全性。

基于Meta 分析得出的加权有效率数据，通过成本-效果分析计算出ICER 值为455.79 元，即与单用左氧氟沙星相比，三金片与左氧氟沙星联用治疗尿路感染每增加一个临床有效的患者一个疗程需多花费455.79 元，两种治疗方案之间不存在绝对的优劣势方案，需要通过WTP 值来进行判断。当WTP 小于450 元时，单独使用左氧氟沙星更有经济性，当WTP 大于450 元时，联合用药更具经济性。概率敏感性分析结果与基础分析结果基本一致，说明基础分析结果较为稳健。根据《中华人民共和国2019年国民经济和社会发展统计公报》，我国2019年人均每月可支配收入约为2 561.08 元，人均每周可支配收入约为619 元，这一ICER 值较为合理，提示联合用药更具经济性。

本研究尚存在一定不足，如纳入的文献质量偏低，多篇文献均未提及具体的随机方法或未采用盲法等。此外，结局指标如有效率、治愈率、细菌清除率等均为短期指标，仅有少量文献报告了复发率等远期指标，缺乏耐药性检测等核心指标。这也为进一步深入开展有针对性的随机对照试验提供了方向。

总之，本研究通过系统综述以及决策分析模型综合比较了三金片与抗生素联用和单独使用抗生素治疗尿路感染的有效性、安全性以及经济性。结果显示，联合使用中成药三金片与抗生素可以显著提高治疗的有效率、治愈率同时降低复发率，且安全性较好，具有经济性。